1576年，为了避开肆虐米兰的瘟疫，卡拉瓦乔一家搬到了卡拉瓦乔镇。在米兰，卡瓦拉乔家与斯福札家族和显赫的科隆纳家族有来往，并在卡拉瓦乔后期生活里扮演重要角色。
1584年，卡拉瓦乔开始了4年的学徒生涯，师从据称是提香学生的米兰画家西蒙·彼得扎诺。
1592年，到达罗马。几个月后，开始为当时风头正盛的朱塞佩·切萨里（教皇克雷芒八世喜爱的画家）当枪手。这一时期，卡拉瓦乔为人所知的作品包括小幅的《削水果男孩》（已知的最早画作）、《捧果篮男孩》和《年轻的酒神巴克斯在病中》以及他重病康复过程中画的一张自画像，病好后他不再受雇于切萨里。这三幅作品都显示了物理学上的精确，由此他开始成名。
1594年1月，离开了切萨里。在这个时候他与几个人结下了非常重要的友谊，分别是画家普罗斯佩罗·奥尔西、建筑师奥诺里奥·隆吉和16岁的西西里岛艺术家马里奥·明尼蒂。已经在画坛确立地位的奥尔西把卡拉瓦乔介绍给有影响力的收藏家；隆吉更是要命地把他带入了罗马街头的争斗世界；明尼蒂则变成他最经常的模特及伴侣。
卡拉瓦乔为德尔·蒙特及其富有的喜好艺术品的圈子创作了许多私人的室内作品——《音乐家们》、《鲁特琴师》、微醺的《酒神巴克斯》、具有象征性而又是现实主义作品的《被蜥蜴咬的男孩》——由明尼蒂及更多的男孩们充当模特。这些诗意、内向、神秘的同性恋作品与之前几年开始的心理现实主义很接近。
1599年，大概通过德尔·蒙特的影响，卡拉瓦乔取得装饰圣路易吉·迪·弗朗西斯教堂的肯塔瑞里礼拜堂的合同。这一委托包括两件作品，《圣马太殉难》和《圣马太蒙召》，1600年完成后立刻引起轰动。
1601年，一个富有的法官委托卡拉瓦乔给他私人的礼拜堂作画。
1606年，加尔默罗会修道会拒收这幅作品。《圣母之死》被拿出后教堂，就立即在鲁本斯的建议下被曼图亚公爵买走了，后来被英王查理一世得到，1671年被法国皇室收藏。
1606年5月29日，他杀了一个名叫拉努乔·托马索尼的年轻人，随后逃往那不勒斯。在科隆纳家族的保护下，这个罗马最有名的画家也变成了那不勒斯最富盛名的画家。他与科隆纳家族的关系带来了接二连三的教会重要委托，包括《圣母玫瑰经》和《仁慈七行》。
尽管在那不勒斯获得成功，卡拉瓦乔还是仅仅在几个月后就离开前往马耳他——马耳他骑士团的总部所在地，估计他希望得到骑士团首领阿罗夫·德·维格纳科特的庇护。德·维格纳科特非常喜欢这个著名的艺术家，让他当骑士团的官方画家，还吸纳他当骑士。在马耳他时期，他的主要作品包括巨幅的《正被砍头的施洗圣约翰》（他唯一签名的作品）和《阿罗夫·德·维格纳科特及侍从的画像》以及其它骑士团首领的画像。
1608年8月，还是被捕入狱；12月，被作为「一个可憎的堕落的团员」驱逐出了骑士团。仅仅在西西里岛9个月后，卡拉瓦乔回到了那不勒斯。在那不勒斯，他画了《圣彼得的否认》，最后一幅《施洗约翰》以及他的最后一幅画《圣乌尔苏拉殉难》。
1610年，卡拉瓦乔乘船朝北接受赦免状，赦免状似乎归功于他那些有权势的罗马朋友。此行他带了给红衣主教希皮奥内作礼物的最后三幅画；7月18日，卡拉瓦乔死于热病。
虽然卡拉瓦乔在世时声名显赫，死后的几个世纪里却被人们完全遗忘了，只是在20世纪的最近几十年才被重新发现。尽管他影响了风格主义衰亡后几乎所有的艺术风格，但对新兴的巴洛克艺术才是真正影响深远的。
安德烈·贝恩-若夫鲁瓦(保罗·瓦乐希的秘书)评论道：“坦率地说，卡拉瓦乔的工作标志着现代绘画的开始。”
许多大美术馆，比如在底特律和纽约的那些，有数间屋子挂着许多画家画的卡拉瓦乔风格的画——夜晚的场景，戏剧性的灯光，用普通人作模特，忠实的自然描绘。当代画家例如挪威人奥德·内德鲁姆，匈牙利人蒂博尔·切尔努什也继承了卡拉瓦乔的风格。
当代美国画家道格·奥尔森以自己的作品向卡拉瓦乔的影响力致敬。
英国导演德瑞克·贾曼以卡拉瓦乔的传奇人生为题材拍了一部电影《卡拉瓦乔》；荷兰绘画伪造者汉·凡·米杰瑞在假造巨匠作品（Old Masters）时以卡拉瓦乔的真迹作为模板。一幅天使图在轰炸德累斯顿期间毁了，现仅存那幅画的黑白照片。
意大利罗马一座历史悠久的别墅即将拍卖出售，起拍价4.71亿欧元（约合34亿元人民币）。这座古宅最值钱之处是一幅天顶壁画，为“巴洛克艺术之父”、意大利画家米开朗基罗·梅里西·达·卡拉瓦乔的唯一存世天顶壁画。定于2022年1月18日拍卖。
