出身富家，童年时父母双亡，生性警敏，读书过目成诵，久而不忘，尤精历史，嗜好诗歌。与张羽、徐贲、宋克等人常在一起切磋诗文，号称“北郭十友”；与宋濂、刘基并称为明初诗文三大家；同时，与杨基、张羽、徐贲被誉为“吴中四杰”，当时论者把他们比作“初唐四杰”。他也是明初十才子之一。
元朝末年，天下大乱，张士诚据吴称王；淮南行省参知政事饶介守吴中，礼贤下士，闻高启才名，多次派人邀请，延为上宾，招为幕僚。座上都是巨儒硕卿，时高启年仅16岁。
高启厌恶官场，23岁那年借故离开，携家归依岳父周仲达，隐居于吴淞江畔的青丘，故自号青丘子，曾作有《青丘子歌》。
明洪武元年（1368），高启应召入朝，授翰林院编修，以其才学，受朱元璋赏识，复命教授诸王，纂修《元史》。
高启为人孤高耿介，思想以儒家为本，兼受释、道影响。他厌倦朝政，不羡功名利禄。
洪武三年（1370）秋，朱元璋拟委任他为户部右侍郎，他固辞不受，被赐金放还；但朱元璋怀疑他作诗讽刺自己，对他产生忌恨。高启返青丘后，以教书治田自给。
苏州知府魏观修复府治旧基，高启为此撰写了《上梁文》；因府治旧基原为张士诚宫址，有人诬告魏观有反心，魏被诛；高启也受诛连，被处以腰斩而亡。
高启著作，诗歌数量较多，初编有5集，2000余首；后自编为《缶鸣集》，存937首。
景泰元年（1450）徐庸搜集遗篇，编为《高太史大全集》18卷，今通行《四部丛刊》中，《高太史大全集》即据此影印。
高启的词编为《扣舷集》，文编为《凫藻集》，另刊于世；《凤台集序》保存在《珊瑚木难》中，是现存唯一评论高启在金陵的诗歌论文。著有《高青丘集》，今存上海古籍出版社排印本，平装两册，精装一册。
高启在文学上的最大成就，则是在元末明初这段以演义、小说、戏曲为主流文化的不利环境下，独树一帜的挑起了发展诗歌的重担，并改变了元末以来缛丽不实的诗风，从而推动了诗歌的继续向前发展。但他死于盛年，尚未能够达到自成一家的目的。
高启有诗才，其诗清新超拔，雄健豪迈，尤擅长于七言歌行。他的诗体制不一，风格多样，学习汉魏晋唐诸体，均有模拟痕迹。不过他才思俊逸，诗歌多有佳作，为明代最优秀诗人之一。
高启作官只有三年，长期居于乡里，故其部分诗歌描写了农民劳动生活，如《牧牛词》、《捕鱼词》、《养蚕词》、《射鸭词》、《伐木词》、《打麦词》、《采茶词》、《田家行》、《看刈禾》等。这些诗没有把田园生活理想化，而是在一定程度上反映了阶级剥削和人民疾苦。
高启诗在艺术上有一定特色。首先，他的某些诗崇尚写实，描摹景物时细致入微；其次，注重含蓄，韵味深长；再次，用典不多，力求通畅，有些只有数句的小诗，更具有民歌风味。高启的诗，对明代诗歌影响较广，以致有人把他誉为“明代诗人之冠”。
他的散文，独创性不多，但《书博鸡者事》一文很有光采，它塑造了一个敢同豪绅斗争的义勇少年形象，语言凝炼，情节动人，有唐人传奇之风。
鉴于高启在诗歌方面作出的巨大贡献，不仅后人尊称他为“明初诗人之冠”，而且历代诗评家也都对他给予了极高的评价；“大清第一才子”清人赵翼在《瓯北诗话》中推崇他为“（明代）开国诗人第一”；一代伟人、诗人毛泽东干脆在自己的书法作品中称高启为“明朝最伟大的诗人”。
