1876年，何叔衡出生于湖南省宁乡县一个农民家庭。他从小一面务农，一面断断续续读了8年私塾。
1902年何叔衡考中秀才，县政府让他去管钱粮，他却愤于衙门黑暗腐朽，甘愿回家种田、教私塾。虽被有人讥笑为“穷秀才”，却也因其正直和疾恶如仇而颇受乡里称道。
1913年，何叔衡考入湖南省立第一师范讲习班，与毛泽东、蔡和森等同学志同道合，成为最好的朋友。在第一师范结业后，先后在长沙楚怡学校和第一师范附小任教，同时积极参加毛泽东、蔡和森等组织的革命活动。
五四运动中，何叔衡与长沙的进步教师支持学生反帝爱国行动。
1920年3月，参加驱除皖系军阀张敬尧的斗争。
1920年夏，他与毛泽东等发起组织湖南俄罗斯研究会，先后介绍刘少奇、任弼时、萧劲光等进步青年到上海外国语学校学习俄语及赴俄留学。
1920年冬，何叔衡与毛泽东共同发起成立湖南的共产党早期组织。
1921年7月，出席中国共产党第一次全国代表大会，成为党的创始人之一。10月，参与组建中共湖南支部，任支部委员。
1922年任中共湘区执行委员会委员。在湖南大力发展党员和基层组织，开展革命活动。
第一次国共合作时期，按照党的要求，他在湖南发展国民党组织，推动国民革命的发展，曾任国民党湖南省党部执行委员、监察委员等职。
1927年马日事变后，何叔衡前往上海，为党创办地下印刷厂，坚持秘密斗争。
1928年6月，赴莫斯科出席中共六大。9月进入莫斯科中山大学，与徐特立、吴玉章、董必武、林伯渠等编在特别班学习。
1930年7月，从苏联学习回国后，在上海负责全国互济会工作，组织营救被捕同志，将暴露身份的同志转往苏区。
1931年11月，何叔衡进入中央革命根据地，当选为中华苏维埃共和国中央执行委员会委员，任临时中央政府工农检察人民委员、内务人民委员部代部长、临时最高法庭主席等职。
1934年10月，中央红军主力长征后，何叔衡奉命留在中央革命根据地坚持游击战争，经受了严峻的生死考验。
1935年2月24日，从江西转移福建途中，在长汀突围战斗时壮烈牺牲，实践了“我要为苏维埃流尽最后一滴血”的誓言，时年59岁。
毛泽东高度评价他的革命精神和工作能力，说“叔翁办事，可当大局”。
“做事不辞牛负重，感情一堆烈火燃。”“铁骨铮铮壮烈死，高风亮节万年型。”（何叔衡知己、诗人萧三评）
“我要为苏维埃流尽最后一滴血”，一位共产党员的铮铮誓言，永远被人们铭记。“临危一剑不返顾，衣冠何日葬梅花。”谢觉哉曾赋诗表达殓葬何叔衡的愿望，然而只找到了何叔衡的眼镜架、砚台等遗物。他的忠骨，早已融入他挚爱的土地。而这片土地，正以一片繁荣与生机，告慰着他不朽的英灵。
作为中国共产党的创始人之一，何叔衡当过秀才，办过学校，编过报纸，参与中央工农政府的领导工作。
一个旧式秀才能够实现不断的思想转变，关键又在于何叔衡愿意与激进青年为伍，投身于变革的实践。人们在历史上可以看到他在几个方面创下了年纪最大的纪录———师范学生、新民学会会员、“一大”代表……其实这恰恰说明他总身处于年轻人的行列中，有一颗不老心。因此，人们称赞他是老年人的模范、中年人的模范，同时也是青年人的模范。
