方国珍身材高大，面色黝黑，体白如瓠，力赛奔马。世代以行船海上贩盐为业，兄弟五人，以此为生。
元朝末年，统治者对百姓的压迫和管制十分恶劣。加上当时灾害多，民不聊生。陶宗仪辑有浙东民谣曰：“天高皇帝远，民少相公多；一日三遍打，不反待如何”；台州也有“洋屿青，出海精”的谣谚，“洋屿”，就是洋屿山；“海精”指方国珍。
元至正八年（1348年），有一个名叫蔡乱头的人，在海上打劫财物，官府派兵追捕他。方国珍的仇家便告发他通寇，方国珍杀死仇家，与其兄方国璋、其弟方国瑛、方国珉逃亡海上，聚集数千人，抢劫过往船只，阻塞海路。行省参政朵儿只班率军征讨，兵败，被方国珍所捉。方国珍迫使其请命于元朝，授他为定海尉，不久起义，进攻温州。
方国珍首义反元，比刘福通、徐寿辉等起义早两三年，比郭子兴（后来朱元璋加入）起义早四年。
元朝以孛罗帖木儿为行省左丞，督军前往征讨，也兵败被捉。元朝只得派大司农达识帖睦迩再次招降他。不久，汝、颍之地兵起，元朝招募水师防守长江。方国珍心中疑惧，重新反叛，诱杀台州路达鲁花赤泰不华，逃亡入海。后来派人潜至京城，贿赂朝中权贵，允许他投降，授为徽州路治中。方国珍拒不听命，率军攻陷台州，焚烧苏之太仓。元朝又以海道漕运万户之职招降他，方国珍这才投降，并接受这一官职。不久进升行省参政，派兵进攻张士诚，张士诚派遣将领在昆山抵御。方国珍七战七捷，直到张士诚也投降，才停战退兵。
在此之前，天下太平，方国珍兄弟带头骚乱海上，元朝惮于用兵，一意进行招抚。只有都事刘基认为方国珍是首逆，而且屡降屡叛，不可饶恕，但朝议时没有听从他的意见。方国珍授官之后，据有庆元、温、台之地，更加强大，不可控制。
方国珍开始起义时，元朝发出空名宣诏数十道，招募人们去进攻，许多海滨壮士响应招募，并为此立功，可是负责此事的官员接受重贿，总是不给这些人应有的赏赐，有一家为此死去几个人，却得不到官职。但对方国珍之徒，却一再招抚，都升为大官。因为这样，百姓都羡慕当强盗，跟随方国珍的人日益增多。元朝失去江、淮后，只得凭借方国珍的船只使海运畅通，便又以官爵笼络他，这样海运无事。有一个名叫张子善的人，喜爱纵横之术，劝说方国珍率军溯江而上，窥视江东，北夺青、徐、辽海。方国珍回答说：“我还没有这么大的志向。”然后谢之离去。
朱元璋攻取婺州后，派主簿蔡元刚出使庆元。方国珍与其下属商量道：“江左号令严明，恐怕不能与他对抗。况且与我为敌的，西有吴，南有闽。不如暂且表示顺从，借此作为声援以观其变。”下属觉得他说的在理。于是，方国珍派使者给朱元璋送信，并奉献黄金五十斤，白金五十斤，有花纹的丝织品一百匹。
朱元璋又派镇抚孙养浩回访他。方国珍请求进献温、台、庆元三郡，并派次子方关作为人质。朱元璋没接受人质，而且给予厚赐，将他送回；又派博士夏煜前去，拜方国珍为福建省平章事，其弟方国瑛为参知政事，方国珉为枢密分院佥事。方国珍名义上奉献三郡，实则心存二心，待夏煜到后，他诈称有病，自言年老不能称职，只接受平章印章及诰命。
朱元璋觉察到这种情况，便写信告诫方国珍说：“我开始认为你是识时务的豪杰，这才命你专制一方。你却居心叵测，想探听我的虚实便派你儿子来，想推却所封官爵则自称年老有病。历来聪明者可转败为功，贤能者可因祸得福，你好好想想吧。”当时方国珍年年修造海船，为元朝漕运张士诚的十多万石粟到京城，元朝因此多次提升方国珍，直到命他为江浙行省左丞相衢国公，分管庆元，方国珍也受之如故；而对朱元璋却以甜言蜜语加以谢绝，表示绝无依附之意，收到朱元璋的信，竟然不打开看。朱元璋又写信劝说道：“福基于至诚之心，祸生于反复无常，隗嚣、公孙述两人就可作为前车之鉴。大军一出，就不再是用空话可以解救的了。”方国珍技穷了，又装出一副惊慌害怕的样子来谢罪，并进献一匹鞍上饰有黄金宝物的马，朱元璋又没有接受。
不久，苗将蒋英等反叛，杀死胡大海，带着胡大海的首级投奔方国珍，方国珍拒不接纳，蒋英等便从台州逃往福建，驻守台州的方国璋率军中途拦截，方国璋兵败被杀，朱元璋派使者前去悼祭。一年后，温州人周宗道以平阳来降，方国珍的堂侄方明善当时驻守温州，便派兵争夺平阳，参军胡深将其击败，然后攻下瑞安，进兵温州。方国珍这时害怕了，请求每年供给朱军白金三万两，待攻下杭州时，马上纳土前来归附，朱元璋这才下诏令胡深班师返回。
吴元年（1367年），朱元璋攻克杭州后，方国珍据境自如，派间谍借向朱元璋进献之名，侦察对方力量，又屡次通好于扩廓帖木儿及陈友定，企图互为掎角。朱元璋获悉之后大怒，派人送去书信，历数他的十二条罪状，又索取军粮二十万石。方国珍为此召集部属商议，郎中张本仁、左丞刘庸等都认为不能顺从。唯有一个名叫丘楠的独自争辩道“：你们所言都不是方公之福啊。只有明智可以解决事情，只有讲信用可以守住疆土，只有有理有利才可以用兵。公经营浙东十多年了，可总是迁延不决，犹豫再四，计不早定，这不可以说是明智。既然答应朱元璋投降，却又违背他，这不可以说是有信用。朱元璋派军征战，有他的理由，因为我们确实有负于他，这不可以说是有理。你扶服请命，幸运的话他还会将你看作是钱俶啊。”方国珍不听劝告，只是日夜运送珍宝，修造船只，为避走海上做准备。
吴元年（1367年）九月，朱元璋已攻克平江，命参政朱亮祖进攻台州，方国瑛迎战，战败逃走。朱亮祖又攻克温州。征南将军汤和率大军长驱直入抵达庆元，方国珍率部逃亡入海，又被追兵在盘屿打败，其部将相继投降。汤和多次派人向方国珍说明顺从与抗拒的不同后果，方国珍这才派儿子奉表乞降，说道：“臣听说天无所不盖，地无所不载，王者体天法地，对人无所不容。臣长期以来蒙受主上的宽待之恩，不敢做出自绝于天地的事，因此一陈愚衷。臣本是庸才一个，遇上这多事之秋，起兵于海岛，没有父兄之力相助，又没有帝制自为的野心。当主上率军浩浩荡荡到达婺州时，愚臣马上派儿子前去侍奉，就已经知道主上会有今天，我将如依日月之余光，望雨露之余润。而主上推诚布公，派我驻守乡郡，就像以前吴越一样。臣遵奉条约，不敢妄生枝节。只因堂侄性情暴躁，偷偷挑起衅端，烦劳问罪之师，我心里战战兢兢，因此派守军出迎。然而最后还是飘浮入海，为什么呢。孝子对于父亲的责罚，如果是轻微的杖责便接受，如果是重杖的话便会逃避，臣的事情就与这种情况相类似。我想马上自缚去朝廷请罪，又惟恐遭斧钺之诛，假使天下后世不知道臣得罪你有多深，将会说主上之心不能容臣，这岂不会连累天地之大德吗？”以上这些话大概都是出自方国珍的部下詹鼎之口。
朱元璋看后，觉得方国珍可怜，便赐信说：“你违背我的告诫，不马上收手归命，反而流入海上，负恩实在太多。今天你已走投无路，又情词恳切，我理当以你此诚为诚，不以前过为过，你不要自起疑心。”于是催促方国珍入朝拜见，当面责备他说：“你来得不是太晚了吗？”方国珍顿首拜谢，授为广西行省左丞，只享食禄而不上任，
洪武七年（1374年）5月8日，方国珍去世，葬于南京城东20里玉山之源。朱元璋亲自设祭，并命翰林学士宋濂为《神道碑铭》为祭。
朱元璋：①方国珍鱼盐负贩，呰窳偷生，观望从违，志怀首鼠。②吾始以汝豪杰识时务，故命汝专制一方。汝顾中怀叵测，欲觇我虚实则遣侍子，欲却我官爵则称老病。
谷应泰：方国珍以黄岩黔赤，首弄潢池，揭竿倡乱，西据括苍，南兼瓯越。元兵屡讨，卒不能平，以致五年之内，太祖起濠城，士诚起高邮，友谅起蕲、黄，莫不南面称雄，坐拥剧郡，则国珍者，虽圣王之驱除，亦群雄之首祸也。然而国珍地小力少，不足以张国，饷匮援绝，不足以待敌。此惟识略过人，真知天命，若陈婴以兵属汉高，冯异以地归光武，则功垂刑马，名在云台，岂不善始善终哉。而国珍者，市井之徒，斗筲之器，宜其无定见也。夫国珍智昏择木，心怀首鼠，惧明之侵轶，则受抚于元，以壮其虚声；惧元之穷追，则纳款于明，以资其外卫。其效忠于陈友定也，岂非河朔之刘琨，西凉之张氏。而侍子于明太祖也，又岂非下江之王常，吴越之钱俶。正所谓狺牙摇尾，荒忽无常。毋论明室鼎兴，贻羞鬼蜮，就令元兵晚振，亦斩鲸鲵。盖首尾衡决，无一而可者。而彼终恃狡谋，依违两堕，则以摄乎大国之间，迁延岁月之命耳。然究竟友谅凶强，士诚给富，无不先期殄灭，而国珍以弹丸之地，乃更支离后亡者，非国珍之善守御，而太祖之善用兵也。太祖之意，以用兵如攻木，先其坚者，后其节目。故先平吴、汉，后议国珍，缓急之势所不得混也。而中间允其纳币者一，遣使招谕者再，又且推还质子，姑置后失。盖吴、汉者门庭之寇，赴之宜速，而国珍者樊笼之鸟，取之如寄，毋亦米成山谷，尽天水于目中，岂真兵白头须，置陇、蜀于度外也。卒之六师既加，窜奔海岛，计穷归命，传送京师。语云：“不为祸始。”又云：“无始乱。”国珍之窃据非分，适足为新主资矣。
《明史》：①长身黑面，体白如瓠，力逐奔马。②国珍首乱，反覆无信，然竟获良死。
《黄岩县志》：时元纲已坠，方氏首逞臂力，然能保全三郡，归命真人，桑梓不罹血刃，则其勋庸讵可泯乎。
