大小和卓的祖先是中亚纳格什班迪教派的领袖玛赫杜米·阿札木。玛赫杜米·阿札木据称是先知穆罕默德女儿的后裔，其子孙号称“和卓”，主要分为黑山派和白山派两个敌对的支系。明代中期，黑山派和卓得到叶尔羌汗国王室的支持，成为西域天山南路的穆斯林宗教领袖。明末清初，白山派领袖玛木特·玉素布从中亚来到喀什噶尔（今喀什市）传教，后来被叶尔羌汗和黑山派驱逐。玛木特·玉素布之子伊达雅图勒拉逃往甘肃河州（今临夏市），辗转来到西藏，寻求达赖喇嘛和蒙古准噶尔部的支持。清康熙十九年（1680年），在伊达雅图勒拉的帮助下，准噶尔汗噶尔丹进兵叶尔羌，废黜了叶尔羌汗伊思玛业勒，扶植伊思玛业勒之侄阿卜都里什特即位。伊达雅图勒拉驱逐了叶尔羌的黑山派首领，号称“阿帕克和卓”，但又与叶尔羌汗发生冲突。
约在1692年，阿帕克和卓战胜了叶尔羌汗马哈麻特·额敏，控制了喀什噶尔、叶尔羌等地。两年后阿帕克和卓去世，喀什噶尔一带陷入叶尔羌汗、白山派、吉利吉思（布鲁特）和各地伯克的混战之中。策妄阿拉布坦继任准噶尔汗后，将天山南路置于其直接统治之下，黑山、白山两派的和卓后裔都被迁至伊犁（今伊犁州霍城县）一带囚禁。到了噶尔丹策零在位时，又任用黑山派和卓达涅尔管理叶尔羌、喀什噶尔等地事务。此时，阿帕克和卓之孙玛罕木特已在囚禁中死去，其二子波罗尼都、霍集占，即大小和卓，被囚禁于伊犁东北的额林哈毕尔噶（今依连哈比尔尕山），由当地准噶尔宰桑阿巴噶斯、哈丹兄弟看管。
乾隆二十年（1755年）初，清军西征准噶尔，定北将军班第、定边左副将军阿睦尔撒纳出北路，参赞大臣鄂容安、定边右副将军萨喇勒出西路，两军约于博罗塔拉（博尔塔拉）会师。在进军途中，阿巴噶斯、哈丹等人率众投降。四月初八，波罗尼都来到西路军萨喇勒处投诚，称：“策妄阿喇布坦时将我父缚来为质，至今并不将我等放回。我等情愿带领属下三十余户投降大皇帝为臣仆”。不久，霍集占亦随哈丹来降，并称“若荷恩得回故土，情愿招服喀什噶尔、叶尔羌各处人众，同来归顺”。五月，清兵进驻伊犁。班第拟送波罗尼都赴京朝觐，留霍集占在伊犁“照管游牧”，即管理被准噶尔迁至伊犁的回人（清代称维吾尔人为“回人”）。
六月，乌什伯克霍集斯诱擒准噶尔汗达瓦齐，将达瓦齐缚献清军，准噶尔汗国灭亡。此时，喀什噶尔的黑山派和卓玉素普（达涅尔之子）正计划向北进军。阿克苏的阿奇木伯克阿卜都瓜卜（霍集斯之兄）向班第提议：由清军派使者护送大小和卓之一前去喀什噶尔，“然后宣告他已被中国皇帝指定为该地区的统治者”。班第派遣侍卫托伦泰与霍集斯护送波罗尼都南下招服喀什噶尔、叶尔羌，霍集占则仍留伊犁。托伦泰与波罗尼都在霍集斯家族的支持下，在乌什集结军队，击败了北上的黑山派，并乘胜南进。喀什噶尔的阿奇木伯克和什克开城投降。叶尔羌的黑山派首领和卓加罕（即雅库布，玉素普长兄）力战不敌，最后兵败被杀。
清军占领伊犁后，朝廷以平定准噶尔大功告成，将西征大军撤回内地，仅留少量兵力驻守伊犁、乌鲁木齐等处。乾隆皇帝认为阿睦尔撒纳虽有觊觎准噶尔汗位之志，但“料伊亦不敢遽尔妄行”，并指示诸大臣：阿睦尔撒纳“不过希图肥己，不必过于苛求”。乾隆二十年（1755年）八月，阿睦尔撒纳在赴热河途中叛逃，潜往塔尔巴哈台。伊犁的宰桑、喇嘛起兵响应，攻占了伊犁城。霍集占在战乱中率所属维吾尔人逃离伊犁。同被准噶尔囚禁在伊犁的白山派额尔克和卓额色尹（霍集占族叔）、鄂托兰珠和卓玛木特等人不愿依附霍集占，逃往布鲁特部落及浩罕等地。是年末，阿睦尔撒纳遣使至波罗尼都处，告知攻陷伊犁情形。波罗尼都等将托伦泰、特古斯（萨喇勒之兄）等人及蒙古官兵扣留。乾隆二十一年（1756年）二月，定西将军策楞率西路清军收复伊犁，阿睦尔撒纳逃往哈萨克，形势再度逆转。五月，霍集占与波罗尼都会合。霍集占杀死阿睦尔撒纳派来的使者，将托伦泰送回；又以投诚为名，派人到清军大营探听消息。
霍集占欲反清自立，与手下各头目商议：“甫免为厄鲁特（准噶尔）役使，今若投诚，又当纳贡。不若自长一方，种地守城，足为捍御。”波罗尼都不愿与清军为敌，说：“从前受辱于厄鲁特，非大国（清）兵力，安能复归故土？恩不可负，即兵力亦断不能抗。”霍集占派人杀死蒙古察合台汗王后裔以及叶尔羌旧首领伊克和卓，又自加汗号，称“巴图尔汗”。波罗尼都劝阻霍集占：“我兄弟自祖父三世，俱被准噶尔囚禁。荷蒙天恩释放，仍为回部头目，受恩深重。若尔有负天朝，任尔自为，我必不能听从”。霍集占固执己见，兄弟二人出现不和。
霍集占只信任在伊犁囚禁时追随他的属下，对回疆各地原有伯克则明加笼络，暗夺其权，致使“各城头目，俱不心服”。霍集占因忌惮乌什、阿克苏的霍集斯家族势力，以乌什伯克霍集斯为和阗伯克，阿克苏伯克阿卜都瓜卜为叶尔羌伯克，使霍集斯兄弟子侄分居各城。霍集斯畏其声势不敢违抗。“喀什噶尔、叶尔羌的伯克阶级也几乎没有支持和卓木兄弟的”。喀什噶尔伯克和什克不愿依附霍集占，不得不逃亡至布鲁特。阿睦尔撒纳叛乱前后，库车伯克鄂对、拜城伯克噶岱默特等人已避乱投奔清军，于是霍集占又接收了库车、拜城，控制了喀喇沙尔（今焉耆）以南、塔里木盆地西部的大部分地方。
乾隆二十一年（1756年）闰九月，驻扎伊犁的户部左侍郎兆惠接到托伦泰返回的报文，认为“回城地方并无事故”，于是遣副都统阿敏道、宰桑锡克锡尔格带索伦、准噶尔兵三千余人往招抚回部各城，“将回人等加意安抚”，并催缴各地税赋。和卓军队据守库车城与阿敏道对峙。阿敏道询问库车伯克呼岱巴尔氐（霍集斯长子）为何据城迎战，呼岱巴尔氐诡称因畏惧清军中的准噶尔兵，不敢归降。于是阿敏道令准噶尔兵撤回，仅带索伦兵一百余人入城。
十月，先前由策楞遣往叶尔羌、喀什噶尔的官员提奇图等返回伊犁军营，报告霍集占扣留清军派去的蒙古兵丁及种种谋反情形。兆惠认为波罗尼都“似属恭顺”，霍集占“显有背逆情状”，拟令霍集占亲自来伊犁谒见。但乾隆皇帝并未意识到局势的严重。此时，霍集占派出的使者沙泥雅斯抵达京师谢恩，乾隆皇帝认为霍集占遣使远来“意甚诚笃”；且因其向来畏惧准噶尔，情有可原；并传谕兆惠“但令其每年贡赋照交纳，毋庸加以兵威”。
此时，征讨阿睦尔撒纳的清军主力陆续撤回，一部份清军被调往蒙古平定撤驿之变，天山北路守备空虚。十一月，乾隆皇帝册封的辉特汗班珠尔与绰罗斯汗噶勒藏多尔济相约举兵叛乱。已升任定边右副将军的兆惠率五百余人由伊犁东撤，在鄂垒扎拉图（今属乌苏市）、库图齐、乌鲁木齐经数次恶战后，于次年二月退回巴里坤。阿睦尔撒纳重返西域，清军再次失去对天山北路的控制。在此情势下，霍集占认为清廷在西域的统治已近乎崩溃，遂于乾隆二十二年（1757年）三月令人杀死库车城内的阿敏道，公开举兵反叛。呼岱巴尔氐得知这一命令后，暗中告知阿敏道。阿敏道率众逃出城外，被霍集占军追及，一百余人全部战死。
霍集占的反叛大出乾隆皇帝之预料。乾隆二十二年五月，定边将军成衮扎布奏请前往回疆平叛。乾隆皇帝传谕成衮扎布、兆惠全力擒拿阿睦尔撒纳，定于次年春天再进兵回部。六月，阿睦尔撒纳与哈萨克汗阿布赉反目，逃入俄罗斯。乾隆二十三年正月二十六日癸丑（1758年3月5日），确认阿睦尔撒纳在俄罗斯出痘身死后，乾隆皇帝下谕征讨霍集占乾隆皇帝与大臣认为波罗尼都“颇图安静”、并无谋反之心，以至期望波罗尼都将霍集占擒获，并向清军投诚。二月，朝廷以雅尔哈善为靖逆将军，率参赞大臣哈宁阿、巴里坤领队大臣爱隆阿、吐鲁番贝勒额敏和卓、哈密贝子玉素富、肃州总兵闫相师、镶黄旗察哈尔总管端济布、库车伯克鄂对等，领兵八千，由吐鲁番西进，四月中旬至喀喇沙尔集结。
五月初，清兵包围库车。库车城墙十分坚固，由霍集占的亲信阿卜都克勒木驻守。六月，阿卜都克勒木之弟阿卜都哈里克由赛里木率军来援，在托木罗克被额敏和卓击退。霍集占亲率鸟枪兵数千由乌什来援，在库车城南被爱隆阿、端济布等击败。霍集占负伤逃入库车城，坚守不出。提督马得胜派兵挖隧道攻城，雅尔哈善求胜心切，催促士兵日夜挖掘。守军在夜间看到火光，引水灌入隧道将清兵淹死。乾隆皇帝见雅尔哈善指挥无方，遂令定边将军兆惠率兵南下征讨。
霍集占入城后，便杀戮鄂对在城中的亲属。鄂对之妻依热木年少，霍集占欲纳为妾。依热木不从，被囚于高楼，日加凌辱，其二子一女被叛军从城墙上抛下而死。鄂对向雅尔哈善提议：分兵埋伏于库车城西、北的两处隘口，城中粮尽时，霍集占必出城逃走，可从容将其擒获。雅尔哈善认为鄂对是新降之人，并不听信其言。六月二十三日夜，霍集占率骑兵四百余人出西门逃遁。八月，阿卜都克勒木也弃城逃走。城中头人阿拉难尔率老弱残兵出降。鄂对入城后，手刃霍集占党羽三十余人。
乾隆皇帝得知雅尔哈善疏于防守，致霍集占走脱，极为震怒，命将雅尔哈善逮京议斩；以工部尚书纳穆札尔代雅尔哈善为靖逆将军，户部侍郎石三泰为参赞大臣，受兆惠节制。此时，雅尔哈善留玉素富驻守库车，以端济布为前锋，开赴阿克苏。
当六月清军围攻库车之时，赛喇木（今拜城县赛里木镇）、沙雅尔（今沙雅县）爆发了反对霍集占的起义，二城随即向清军投降。在霍集占从库车逃往阿克苏途中，阿克苏毛拉阿舒尔率众杀死霍集占的亲信，推举颇拉特为总伯克，派人向清军投诚。霍集占攻阿克苏城不下，又奔赴乌什。
八月二十四日，兆惠与雅尔哈善会合，次日进驻阿克苏。兆惠奏请以鄂对为阿克苏之阿奇木伯克，颇拉特为其副手；并收缴雅尔哈善官印，将其押解赴京。兆惠随即向乌什进发，留闫相师绿营兵八百人驻防阿克苏城。革职后在兆惠军中效力的舒赫德也留在阿克苏。
乌什伯克漠咱帕尔是霍集斯之子，得知霍集占率军前来，企图设宴将其诱擒，但计划泄露。霍集占得知后不敢入城，派随军的霍集斯招降漠咱帕尔。霍集斯原为乌什、吐鲁番一带豪族，被迫依附于霍集占。入城后，霍集斯随即倒戈，派其子呼岱巴尔氐前往阿克苏迎清军入城。霍集占一路向南退却，返回喀什噶尔。八月三十日，兆惠进驻乌什，以霍集斯之妻与总兵丑达驻守。
九月初，兆惠派侍卫齐凌扎布与鄂对前往和阗招降。由于和阗伯克霍集斯已降清，和阗首城额里齐（今和田市）的头人将霍集占党羽驱逐，迎清兵入城。九月下旬，和阗所辖的哈喇哈什（今墨玉县）、克勒底雅（今于田县）、齐尔拉（今策勒县）、玉陇哈什（今洛浦县玉龙喀什镇）、塔克（在今于田县南）全部归降。至此，仅有喀什噶尔、叶尔羌二城尚在大小和卓手中。
自兆惠南下一月有余，阿克苏、乌什、和阗望风而降，致使其错判形势，轻敌冒进。霍集斯向兆惠提议：先攻占叶尔羌，截住大小和卓出逃之路；再进兵喀什噶尔，则波罗尼都自当归降。于是兆惠不等纳穆札尔、石三泰的主力抵达，先率四千人向叶尔羌进发，爱隆阿、户部侍郎明瑞、霍集斯、端济布、噶岱默特等从行。乾隆皇帝也认为“回部各城迎降相继，大功可计日而成”，开始考虑各城伯克人选，以及驻兵屯田等事宜。又令章嘉呼图克图写信给拉达克（今克什米尔东南）头人，若大小和卓逃至彼处，“即擒解前来”，“断不可容留疏纵”。九月，乾隆皇帝令在哈萨克追剿叛军的参赞大臣富德前往阿克苏策应兆惠。又起用舒赫德为头等侍卫，并增派察哈尔兵七百人、绿营兵三百人赴阿克苏，归舒赫德统领。
霍集占退回喀什噶尔后，波罗尼都怨其轻举妄动，招致清军征讨。于是霍集占前往叶尔羌驻守，坚壁清野，并散布谣言称清军已将霍集斯杀害，且要来杀尽回人。十月初五，兆惠进兵叶尔羌城下，见叶尔羌城池较大，便设法诱敌出战。初六日，清兵分七队攻城。霍集占的骑兵出北门突击，击溃了清军中的索伦兵，但被健锐营击败，于是固守不出。兆惠兵少不能围城，令爱隆阿、侍卫奎玛岱领兵八百人北上防范喀什噶尔来援，并接应纳穆札尔、石三泰的援军。此时，波罗尼都亲率五千人前来增援霍集占。
富德接到谕旨后，于十月抵达乌鲁木齐。十月中旬，乾隆皇帝又令富德领兵南下巴尔楚克（今巴楚县）护卫清军台站；若到时兆惠仍未攻下叶尔羌，即可领兵攻取喀什噶尔。
兆惠侦知和卓士兵在叶尔羌城南的英额齐盘山放牧，打算突袭牧地，掠其牲畜。
十月十三日（公历1758年11月13日），兆惠由城南夺桥渡黑水（维吾尔语称黑水为喀喇乌苏），才过四百人时，桥梁垮塌，随即被霍集占军一万余人包围。在混乱中清军被围成数截，且战且渡。兆惠伤及面颊，坐骑中枪倒毙，两度换马。激战五昼夜后，清兵阵亡数百人，马匹陷入泥淖者甚多。西宁镇总兵高天喜、副都统三格、护军统领鄂实、监察御史何泰、侍卫特通额等战死。兆惠无法突围，遂于黑水南岸就地结营，修筑壕沟，此即当时著名的“黑水营”。霍集占军也就地驻扎，将清军营盘团团围住。此役即通古思鲁克之战。
十月十三日黑水之战的同时，纳穆札尔、石三泰的援军与爱隆阿会合。纳穆札尔与诸将率二百余骑兵趁夜行军，以期黎明时与兆惠会合，但在途中遇到波罗尼都派出的援军三千余人，陷入包围。纳穆札尔、石三泰、侍卫奎玛岱、彰武、班泰、管站西拉布、护军校齐旺扎布等皆战死，仅有少数兵丁逃出。爱隆阿闻讯前往援救，得知纳穆札尔已全军覆没，遂撤往阿克苏。兆惠上书请罪，并奏请调阿克苏等地守军于年底齐集，“合力攻剿”。
和卓军向黑水营清兵轮番发动攻击，均被兆惠击退，于是打算长期围困，待清兵粮尽时不攻自破。和卓兵引上游河水灌入清营，被清兵导入战壕排至下游，反而便于清兵汲水。清军营地多林木，和卓兵射出的铅弹陷入树中，清兵砍柴生火时将子弹取出，足以补充弹药。十一月中旬，布鲁特（柯尔克孜人）头人纳喇巴图流亡的额尔克和卓额色尹等人领兵袭击了喀什噶尔的属城英吉沙尔（今英吉沙县），同一天，兆惠出击焚毁了两处和卓军营。大小和卓以为布鲁特与清军联合，遂遣人与兆惠议和。兆惠提出大小和卓必须先行入京朝觐；大小和卓则称“愿送口粮，撤围相见”，兆惠不予答复。于是波罗尼都领兵撤回喀什噶尔，防御布鲁特侵扰。至年末，兆惠已被围困三个月，军粮耗尽，士兵只得焚煮马鞍、皮革，甚至掠取平民烹食。
十一月初，乾隆皇帝接到兆惠被围的奏报，以富德为定边右副将军，径赴叶尔羌解兆惠之围；以副都统阿里衮、舒赫德、爱隆阿为参赞大臣，调集兵马、骆驼前往增援；令陕甘总督黄廷桂预备马匹二万，供西征清军调用。又命成衮扎布征发漠北达什达瓦所属准噶尔兵丁，于次年从特穆尔图淖尔（今吉尔吉斯斯坦伊塞克湖）南下助攻。
富德得知兆惠被围困后，率副都统鄂博什及侍卫玛瑺、额尔登额、老格等，于十一月十一日从乌鲁木齐出发，日夜兼程开赴阿克苏。领队大臣豆斌、散秩大臣永庆、副都统瑚尔起、福禄、总管端济布等领兵协同。十二月初四日，舒赫德率新到的内地、索伦士兵与原驻兵丁共三千五百人由阿克苏开拔。十二月十六日，富德抵达阿克苏。二十五日，阿里衮押送驼马到达阿克苏；同时，富德在巴尔楚克赶上舒赫德的队伍，向叶尔羌进发。
乾隆二十四年正月初六日（1759年2月3日），富德在叶尔羌东北的呼尔满与前来截击的和卓军五千余人遭遇。激战至夜间，和卓军退却，清军战马经长途跋涉，纷纷倒毙，无力追赶。次日（2月4日），和卓军占据山岗，与富德军相持于戈壁中。初八日（2月5日），和卓军得知清军少马，率大军围攻富德。清军拒守于沁达尔，苦战不能突破，且戈壁无水，士兵只得吞咽冰块。初九日（2月6日）夜，阿里衮率援军及马一千匹、驼四百只赶到，与鄂博什从两翼突击和卓军营，富德乘势掩杀，和卓军开始溃退。十日（2月7日）黎明，阿里衮、护军统领努三与富德三路夹攻，和卓军向南遁去。此役，富德、阿里衮等斩杀和卓兵千余人，史称呼尔满大捷。
正月初八，兆惠听到北方有枪炮声，又见围营的和卓兵渐少，料想援军已至，遂分兵两路出击，攻取营垒，并派人联络富德。十三日夜，富德进兵至叶尔羌河岸，距兆惠兵营尚有二十里。十四日黎明，富德领兵前行，斩杀和卓兵二三百人。和卓军队渡河而去。富德与兆惠会合，按照谕旨于当晚启程返回阿克苏。至此黑水之围得解，“将军以下皆无恙”，“卒得全，莫不喜极涕出”。霍集占见两路清军汇合后，不再派兵阻截。此间，波罗尼都中鸟枪受伤，欲向清军投降，霍集占又不许。
在呼尔满之战前的乾隆二十三年十一月二十六日（1758年12月26日），霍集占派遣的阿卜都克勒木兄弟与鄂斯满、塞颇尔等率兵六百余人进攻和阗，阻截额里齐、哈喇哈什之间道路；又派其岳父萨里克诱降当地伯克。当地驻防清兵只有绿营、索伦兵五百五十人，分守各城。鄂斯满首先攻占克勒底雅，满洲通事哲勒顺被杀，克勒底雅伯克阿里木沙逃往额里齐。阿卜都哈里克将阿里木沙之妻带到额里齐城下，又将其子当阿里木沙之面杀死。不久，齐拉尔失陷，伯克锡鲁卜亦逃入额里齐。齐凌扎布、鄂对行文阿克苏请求增援。乾隆二十四年正月，阿克苏办事侍郎永贵派兵一百人护送军马前往。正月十五日（1759年2月12日）后，和卓兵围攻额里齐、哈喇哈什。索伦骁骑校乌尔图保固守额里齐，哈喇哈什伯克海里雅木哈子、阿瓦斯默特领四千回兵与齐凌扎布一同抵抗。
正月末，驻守巴尔楚克的参赞大臣巴禄派兵三百名援救和阗。乾隆皇帝命巴禄亲自领兵增援，同时以赛音诺颜部郡王策布登扎布为副将军，福禄、车木楚克扎布为参赞，巡查额尔齐斯河至巴尔喀什湖一带，防备霍集占经伊犁逃往俄罗斯。兆惠回到阿克苏后，令爱隆阿驻防乌什，派瑚尔起、巴图济尔噶尔带九百兵援救和阗；上奏待粮饷、马匹到后，再遣富德领兵数千前往。乾隆皇帝因兆惠、富德进兵过缓，加以申斥。二月，玉陇哈什失陷。乾隆皇帝因新任陕甘总督吴达善办理兵马事务不力，命闽浙总督杨应琚来京，不久调任陕甘总督。
三月三日，哈喇哈什失陷，齐凌扎布突围而出。六日，瑚尔起等抵达额里齐，与散秩大臣鄂对、侍卫噶布舒相会。九日，瑚尔起进至哈喇哈什，乘雾袭击和卓军营，射杀阿卜都哈里克。鄂斯满、霍集雅斯负伤逃走。十一日，清军收复玉陇哈什、齐尔拉。随后遣人招降克勒底雅、塔克。克勒底雅头人四德和卓将阿卜都克勒木属下布库塔斯执献清军。塔克头人默里善也将诺们伯克、毛拉岳科卜等擒献，和阗平定。四月二十二日，富德率军抵达额里齐驻守。
呼尔满之战后，霍集占兄弟“由于清军的进攻和维吾尔群众的背离，整个陷入了困境”。二、三月间，霍集占派人联络葱岭以西的巴达克山、浩罕等国。因浩罕未有回信，且惧布鲁特沿途骚扰，和卓兄弟决定逃往巴达克山，或再由巴达克山前往痕都斯坦（今克什米尔地区南部及巴基斯坦北部）。四月，清兵占领和阗的消息传来，叶尔羌人心惊动，霍集占将家眷、财物移往叶尔羌以西的赫色勒塔克。波罗尼都也向喀什噶尔居民索取军粮、马匹，在六月十日之前陆续运到塔勒巴楚克河，自己仅与亲信留在喀什噶尔居住。
在大小和卓准备出逃的同时，兆惠、富德正筹集粮饷，计划乘麦熟之前进攻叶尔羌。五月，避难于布鲁特的原喀什噶尔伯克和什克随清军侍卫布占泰来到阿克苏，向兆惠建议先攻取喀什噶尔，以免霍集占投奔浩罕的额尔德尼伯克。于是兆惠等人议定先攻喀什噶尔，再取叶尔羌。此时，流亡于境外的和卓后裔陆续向清军投诚。额色尹、玛木特派人前往兆惠军营，称其现在布鲁特“候进兵信息，情愿效力”。在清兵进发之前，与波罗尼都交情深厚的霍集斯派亲信巴喇特前往喀什噶尔，仍期望波罗尼都归降。
六月二日，富德由和阗启程，进兵叶尔羌。十一日，兆惠领兵九千由乌什南下，进兵喀什噶尔。阿里衮、巴禄领兵三千出巴尔楚克，在喀什噶尔、叶尔羌之间地方等待与富德会合，并把守各处关隘。六月十二日，霍集占派阿卜都克勒木通知波罗尼都准备逃离。六月十五日，布鲁特百余人劫掠了喀什噶尔城北的阿喇古，波罗尼都派鄂斯满、优驽斯出战，被布鲁特兵打败。六月十八日，额色尹、玛木特与波罗尼都交战，剿杀多人，随后来到兆惠军营投诚。波罗尼都以抗击布鲁特为由，向城内居民勒索财物、兵器；又毁坏城内街市、城门，“焚城掘树”，裹挟喀什噶尔及附属各城的贵族、民众西逃。阿奇木伯克阿卜都喇伊木、密里木哈子墨墨氐敏、伯克阿卜都尔满以及霍集斯之兄阿卜都瓜卜也被一并带走。喀什噶尔居民不愿随行，在途中纷纷逃逸，多前往附近的牌租阿巴特（今伽师县）。牌租阿巴特伯克呢雅斯收留逃亡民众，闭城拒守。汗额里吉衣、雅普尔古、乌什哈喇等城各自保聚。
六月二十七日，波罗尼都将喀什噶尔居民掳至城南的提斯衮，由玉鲁克岭（在今疏附县西南）西逃，带走居民一百五十户，及其亲信之家眷、奴仆千余人。霍集占抢掠叶尔羌居民的马匹、牲畜后，又向当地毛拉勒索白银四千两，于闰六月二日启程，经伯克和罗木渡口逃往羌呼勒。大小和卓在色勒库尔（今塔什库尔干县）会合后向西出逃。留在喀什噶尔、叶尔羌二城的伯克随即派人迎清兵入城。闰六月十四日，兆惠进驻喀什噶尔城，富德所部先锋鄂博什进驻叶尔羌城。十八日，富德进入叶尔羌。乾隆皇帝令兆惠留驻喀什噶尔，办理喀、叶二城事务；富德、明瑞等速领兵追击。
霍斯库鲁克之战兆惠进入喀什噶尔后，留闫相师的绿营兵驻守，派参赞大臣明瑞等率兵追击；同时传檄浩罕、那木干、安集延、玛尔噶朗等国协同搜捕大小和卓。明瑞、爱隆阿于闰六月十五日，率两千人启程，向西进入葱岭（帕米尔）群山中。霍集占兄弟欲往巴达克山，但众伯克不从，只得北上安集延。得知清兵追紧，于是弃其辎重，令家眷先行。沿途无水草之处，以大麦喂马。明瑞等缘山行走，绕峰渡河，由色勒库尔向北前往哈喇库勒（塔吉克斯坦东北之喀拉湖）。闰六月二十八日黎明，明瑞率前锋九百人在霍斯库鲁克岭（在喀拉湖以北）追上大小和卓六千余人。明瑞诱敌下山不成，恐相持稍久，使和卓兄弟逃脱，遂下令仰攻山峰。和卓兵以枪炮还击。激战三个时辰，和卓兵开始退却，清兵因马匹劳累，无力追及。和卓兵重新集结后，恃其人众，回师将明瑞分队合围。明瑞且战且行，设埋兵从山上放枪，然后调头冲入敌阵，才击退和卓兵。此战明瑞军斩杀五百余人，俘获三十余人，清兵阵亡百余人，是为霍斯库鲁克之战。
七月初，富德、阿里衮与明瑞在喀喇乌苏会合，选四千精兵进发。其余兵丁由总兵杨宁带领招降沙尔呼勒，并听候调遣。七月七日，富德探知霍集占在前方一百余里戈壁中。九日辰时，清兵追至阿尔楚尔（在今塔吉克斯坦戈尔诺-巴达赫尚自治州穆尔加布区东南）。大小和卓令驮载先行，设伏兵六千于阿尔楚尔山谷中。富德以火器营、健锐营居中，巴图济尔噶尔、鄂齐尔出左翼，由屯、伊柱为右翼，夺取南、北阿尔楚尔山，并向下冲击山谷中的和卓兵。阿里衮、明瑞、巴禄、参赞大臣阿桂也从两翼突击。富德出兵佯攻和卓驮队，明瑞、鄂博什绕到后方夹击。鏖战一日，清军歼灭和卓军一千余人，生擒五十余人，阵斩阿卜都克勒木，此即阿尔楚尔之战。
七月十日傍晚，清兵追至阿尔楚尔以西的布隆库勒，侦知大小和卓逃至布隆库勒湖东北的伊西洱库尔淖尔（塔吉克斯坦东南之叶什勒池）湖畔。波罗尼都驻扎于湖岸北山，霍集占率部占据东面山峰。伊西洱库尔淖尔以西有一大岭，过此岭即是巴达克山界。富德先遣阿里衮、达尔党阿、由屯、官长保、瑚什等领兵五百，往湖西堵截大小和卓去路；伊柱、鄂博什、温布等领兵八百，往山后阻截。十一日，富德、巴禄、明瑞、阿桂、领队大臣傅景、瑚尔起等率兵一千余人，进至伊西洱库尔淖尔。和卓军从山上炮击清兵，以死相拒。富德选健锐营、吉林、索伦、厄鲁特各营鸟枪兵四十余人，仰攻北路山岭。又令霍集斯、鄂对树起维吾尔人旧时旗帜招降和卓兵士。和卓军大溃，投降者甚众，霍集占夺马而逃，乘夜绕过山岭与波罗尼都会合。此即伊西洱库尔淖尔之战。十二日，又有被堵截在北山的和卓兵两千人投降。大小和卓仅率妻子、奴仆三四百人出奔巴达克山。富德派齐凌扎布、鄂对、散秩大臣阿什默特将投降人众送往英吉沙尔，又率巴禄、阿桂、傅景、瑚尔起等四百余人，与阿里衮分兵两路，于十二日启程，追剿至巴达克山境内。
有西方学者认为伊西洱库尔淖尔之战是中国将领在奏折中虚构的，“无疑是十分夸张而在地理的叙述上又实在模糊”，而帕米尔当地居民并不知晓此事。十九世纪末的英国殖民者内伊·伊莱亚斯（NeyElias）认为：跟随大小和卓的仅有数百人，而且主要是妇女、儿童和奴隶。当中国军队到达湖畔时，发现和卓早已逃入巴达克山的锡克南，“于是便在一块岩石上刻了些字，然后返回喀什噶尔去了，根本未发生过战斗。”这种观点无法解释齐凌扎布将此战的俘虏带到英吉沙尔后进行安置的奏折，而且忽略了在伊西洱库尔淖尔的纪功碑是乾隆皇帝后来派人树立的事实。
大小和卓被俘巴达克山是位于葱岭西部的古国，在今阿富汗东北部。由伊西洱库尔淖尔向西南行，渡喷赤河，即至巴达克山界。富德一面领兵追击，一面晓谕当地部落擒拿大小和卓。七月十二日黄昏，依附于霍集占的蒙古厄鲁特头目沙喇斯、玛呼斯率六百余人北逃，被清军副都统伊柱截住。富德领兵进击，剿二百余人，宰桑雅满、得木齐（百户长）丹巴投降。清军缴获驼炮八门及去年失去的“威远大将军”火炮二门。七月十八日，富德派侍卫萨穆坦（厄鲁特蒙古人）、伯克素勒坦和卓（维吾尔人）自巴沙楚尔启程，晓谕巴达克山汗素勒坦沙（实为苏丹），令其擒获大小和卓兄弟，缚献清军。
大小和卓进入巴达克山境内后，遭到衮都伯克沙莽苏尔、锡克南（在今塔吉克斯坦戈尔诺-巴达赫尚自治州锡克南区）伯克沙穆尔沿途追击，一路向南遁去。霍集占声称借道前往麦加朝拜，于七月二十六日进抵巴达克山都城牌租阿巴特（今阿富汗巴达赫尚省首府法扎巴德）。同一天，清使萨穆坦等也来到牌租阿巴特，与素勒坦沙会面。素勒坦沙令霍集占派来交涉的鄂斯满、雅斯布库里与萨穆坦相见，萨穆坦面斥霍集占之种种罪过，鄂斯满不能辩驳。七月二十八日，素勒坦沙邀大小和卓入城。波罗尼都随即入城，霍集占则领兵在城外扬言：若将清使交出，则愿为巴达克山奴仆。素勒坦沙不允，霍集占遂劫掠村庄。素勒坦沙出兵数千将霍集占围于阿尔浑楚哈岭，霍集占败退至齐那尔河，身负重伤被俘。
素勒坦沙将波罗尼都、霍集占兄弟囚禁于柴扎布，分别拘于二室，并派人通告富德。富德责令素勒坦沙献俘。巴达克山的阿訇以大小和卓为伊斯兰教先知后裔，若缚献清军，恐邻国不服，请求清军宽免。然而素勒坦沙既想得到清军庇护，以入侵博洛尔、奇特拉尔等邻近部落，又担心杀死和卓导致众阿訇和邻国的敌视，因此犹豫不决。萨穆坦离开后二日，素勒坦沙又遣人告知霍集占重伤已死。富德令素勒坦沙“务将波罗尼都俘献；霍集占虽死，亦必献尸”。乾隆皇帝谕示富德，必须得到和卓兄弟二人，“倘二贼被获情事不实，……即将拔达克山部落一并办理，亦无不可”。八月二十五日，富德召见巴达克山使者鄂穆尔拜。鄂穆尔拜声称素勒坦沙本欲将和卓兄弟呈献，但受到当地阿訇阻挠。且闻阿訇打算将和卓所住房屋焚毁后前往麦加，向回教各国控诉素勒坦沙之罪，素勒坦沙被迫中止。次日，富德派萨穆坦随同鄂穆尔拜返回，限素勒坦沙于二十五天内交出大小和卓；同时令侍卫额尔登额、伍岱领兵跟随；又派伊柱、巴图济尔噶尔、霍集斯进兵至瓦罕（在今阿富汗巴达赫尚省东部），施以兵威。九月三日，富德派人前往招抚巴达克山南边的博洛尔部落（在今克什米尔巴基斯坦控制区北部）。博洛尔因与巴达克山不睦，其首领沙和硕默特随即称臣归附。
九月九日，素勒坦沙与额尔登额会面，称邻近的珲都斯部落（今阿富汗昆都士）欲来索取大小和卓，且得知霍集占曾暗通巴达克山的敌国塔尔巴斯，现将大小和卓先行杀死，以绝后患。额尔登额斥责素勒坦沙擅杀和卓兄弟，令其将首级献出。素勒坦沙仍以教义经典为由，称“但自行献出，恐众人不服”，请求派人查验尸首。额尔登额派熟识大小和卓的纳达齐前往验看。纳达齐确认“霍集占之尸属实”，然而“其瘗埋波罗尼都之地与霍集占中隔一墙，但有血迹，并无尸骸。”额尔登额又令素勒坦和卓密杂帕尔详验，亦称确实。因询问波罗尼都尸首所在。素勒坦沙又称，波罗尼都生前曾嘱咐其仆从，死后不可与霍集占同葬一处；其奴仆有十余人逃出，其中可能有人将尸首盗去。九月十三日，素勒坦沙遣亲信去囚禁之处，审讯看守人们多索丕等。十九日，素勒坦沙来告额尔登额，称实不知何人将尸首盗去，并举伊斯兰教经文发誓不曾欺骗清军。额尔登额派人密访，也报称和卓被杀是实。二十一日，额尔登额传讯们多索丕及抚养、跟随大小和卓的呢雅斯索丕、维吾尔妇女济尔噶勒等人，确认波罗尼都、霍集占被杀之事经过。几年后，清廷查出波罗尼都尸首系由其仆人盗出，在牌租阿巴特就地埋葬。
九月三十日，巴达克山使者、证人随额尔登额回到富德兵营，进献霍集占首级，经霍集斯、毛拉郭波和卓及布鲁特伯克辨识后确认无疑。富德责问巴达克山来使端伯克，为何先前报称霍集占已死，后又云兄弟二人同时被杀。端伯克辩称：“前此拘禁时，传闻霍集占伤重身死，及遣人往验尚存。萨穆坦行后，珲都斯即领众五千，勒取二人。因决计杀死，以绝其望。”富德又令鄂对、布鲁特阿奇木之亲属“密行访问”，最终确认所言属实。富德随即遣额尔登额将霍集占首级函送京师，带证人、巴达克山使者、博洛尔使者一同前往。
十月初二日，富德率官兵启程返回叶尔羌，酌留新派兵丁镇守各处。乾隆二十四年十月二十三日庚子（1759年12月12日），乾隆皇帝以平定回部宣谕中外。下谕赏兆惠宗室公品级鞍辔；富德晋封侯爵，赏戴双眼翎；明瑞、阿里衮赏戴双眼翎；额敏和卓晋封郡王；赏给玉素富郡王品级；舒赫德及在事大臣官员均交吏部从优议叙。历次战斗中有功官兵各封赏有差，阵亡者加以优恤。西征在外兵丁均赏两月钱粮，驻叶尔羌等城兵丁赏一月钱粮。同时下令筹备西征将士返京凯旋及大阅八旗官兵事宜。十一月，乾隆皇帝下令于叶尔羌城内、伊西洱库尔淖尔湖畔立碑，勒石纪录平定回部之功，并撰写碑文。
乾隆二十五年（1760年）正月末，浩罕、巴达克山、博洛尔使臣至京。正月二十七日（1760年2月27日），乾隆皇帝升御座于午门，行受俘礼，额尔登额等官兵将霍集占首级进献阙下。二月二十七日（1760年4月12日），兆惠、富德、明瑞、巴禄等将士抵京。乾隆皇帝驻跸良乡县（县治在今北京市房山区良乡镇）黄新庄，郊劳西征诸将士，筑坛告天，并设宴款待将军大臣与回部王公、伯克。三月三日（1760年4月18日），乾隆皇帝在丰泽园（今中南海内）宴请兆惠、富德、明瑞、巴禄与回部王公伯克、文武大臣，赏赐出征将士帑银、缎匹。
霍集占妻妾虽多，但无子嗣。逃入巴达克山的霍集占亲信阿卜都海里、鄂斯满二人，被素勒坦沙拘禁。乾隆皇帝宽宥其罪，令素勒坦沙严行约束，逃逸的厄鲁特头目沙喇斯、玛呼斯二人不久被其部下所杀。后世有民间传说认为，霍集占有一妻（妾）被俘后成为乾隆皇帝的嫔妃，被称为香妃。
波罗尼都死后，被仆人秘密葬于牌租阿巴特；其妻妾、子女也留在巴达克山。乾隆二十六年（1761年），清廷得知波罗尼都妻、子下落；及波罗尼都埋葬地点，遂遣人向巴达克山索取。乾隆二十七年十二月二十三日（1763年2月5日），素勒坦沙派人同清使萨里来到埋葬处将波罗尼都尸骸取出；并将波罗尼都之妻妾、子嗣六人交予清使，其分别是：
珠赉哈（维吾尔人），有子阿斯玛。
巴特玛（厄鲁特蒙古人），有子阿卜都哈里克。
额尔克扬（柯尔克孜人），有子巴哈敦。
照管波罗尼都妻、子的毛拉巴喇特、密诺罗斯等九人也愿同萨里返回内地。乾隆二十八年（1763年）正月，波罗尼都家眷被带到叶尔羌。叶尔羌办事都统新柱诘问巴达克山使臣密尔咱阿达里卜，素勒坦沙先前声称波罗尼都之尸被其仆从伊里雅斯盗往珲都斯塔尔罕部落，今为何又从维萨巴特掘出？密尔咱阿达里卜称：先前并不知尸首被盗原委。后来波罗尼都之幼女亡故，仆人夜间前往其父墓地埋葬时，曾追随波罗尼都之旧人都前往祭奠，被巴达克山人目击。二月，新柱将波罗尼都尸骸匣封，与其妻、子、部属一同送往北京。阿卜都哈里克后来被编入正白旗蒙古，子孙世居内地。乾隆皇帝还令人保护大小和卓祖先阿帕克和卓之墓，“毋得樵采污秽，以昭国家矜恤之仁。”
波罗尼都另有一子萨木萨克，为其妾爱什阿哈察所生。后来波罗尼都与爱什阿哈察离异，萨木萨克遂由乳母抚养。乾隆皇帝令将萨木萨克“送来京师，加恩养育”。后来舒赫德发现所获之萨木萨克并非波罗尼都之子，而是同名之人。后据素勒坦沙奏报，萨木萨克逃到了爱乌罕东北之珲都斯（今阿富汗昆都士）。二十多年后，清廷又得知萨木萨克居住在布哈尔之撒马尔罕，过著贫苦生活。喀什噶尔伯克鄂斯满写信招萨木萨克回国，但未成功。萨木萨克又前往忽毡（今塔吉克斯坦苦盏）等地居住，并受到浩罕伯克那尔巴图的管制，最后在布哈尔（今乌兹别克斯坦布哈拉）死去。
萨木萨克有三子：和卓玉素普、张格尔、巴布顶。巴布顶早亡，玉素普、张格尔后来都成为浩罕入侵新疆的工具。由于与新疆的贸易是浩罕的经济命脉，浩罕伯克表面上对清朝皇帝表示恭顺，暗中利用和卓后裔向清廷和新疆官员施压，谋取在新疆南部的特权，必要时直接派兵帮助和卓后裔作乱。和卓后裔也依附浩罕壮大自己的声势，张格尔就许诺将喀什噶尔城赠予浩罕。到了浩罕伯克爱玛尔在位时，“藉张格尔为奇货，暗令其滋扰边界，复匿之境内，故使内地闻之，其情实为狡谲”。嘉庆末、道光初，张格尔四次潜入新疆西部，倚仗浩罕、布鲁特军队在喀什噶尔一带作乱。道光八年（1828年），张格尔被擒，押解至北京处死。道光十年（1830年），玉素普入卡作乱失败。张格尔之子布素鲁克仍留在浩罕。
张格尔死后，浩罕继续利用白山派和卓后裔入侵新疆，掠夺喀什噶尔、叶尔羌等地的财富。如道光年间的七和卓之乱、咸丰年间的倭里罕之乱。浩罕被俄国灭亡前夕，浩罕权臣阿古柏携布素鲁克入侵新疆，建立“哲德沙尔国”和“洪福汗国”。光绪初，左宗棠领兵驱逐阿古柏，收复新疆。布素鲁克下落不明，倭里罕被阿古柏毒杀。和卓家族的子孙至此退出历史舞台。
大小和卓西逃后，乾隆皇帝下令改革维吾尔人原有的伯克制，禁止伯克世袭，确定大小伯克的品级、员额、俸禄，并实行回避。通过有限度的“改土归流”，伯克阶层由世袭贵族转变为清朝的地方官吏。在军事方面，回部各城设驻札大臣，领八旗、绿营兵镇守，各城大臣以喀什噶尔参赞大臣为首。乾隆二十七年（1762年），置伊犁将军统辖新疆各地，以领兵追击大小和卓的领侍卫内大臣明瑞补授。“军府制”逐渐确立。
早在霍集占起兵之时，乾隆皇帝已命兆惠清查回部各城户口，调查准噶尔统治时期的历年贡赋。兆惠领兵南下后，舒赫德负责办理此事，将人口、土地、赋税情况陆续造册呈报。西域底定后，清廷减轻了准噶尔、大小和卓统治时期的沉重赋税，废止了名目繁多的勒索摊派。同时广辟屯田、治水灌溉，颁行制钱，使新疆经济得到恢复和发展。
中国与西亚、南亚的陆路贸易也因回部平定而重新打通。中国出产的茶叶、丝绸、羊毛在叶尔羌、喀什噶尔经浩罕进入波斯和俄国；经拉达克进入英属印度并贩往欧洲。俄国的皮革、火器，英国的鸦片则经叶尔羌流入中国。回部的平定还使自明代中期中断的和阗玉石供应得以恢复。此后，和阗玉成为清皇室垄断的珍宝，其采集和运输受到严格的监管。
平定大小和卓是清朝统一中国战争的最后一役，使天山南路复入中国版图。西域底定后，清代中国疆域的正西端延至帕米尔以西的喷赤河流域，版图臻于极盛。邻近新疆的浩罕、布哈尔、安集延、巴达克山、爱乌罕（阿富汗）、博洛尔、乾竺特（坎巨提）等部落遣使入贡，臣属于中国。自康熙时准噶尔东侵以来，持续七十余年的西北边患暂告终结。此后至道光初的六十年间，新疆、蒙古没有发生大的变乱。道光以降，俄罗斯、英国的殖民者深入费尔干纳盆地和克什米尔，逼近中国西境，新疆又进入动荡时期。
