隋炀帝即位后，横征暴敛、穷兵黩武，这种无休止的征调、兵役和徭役的负担，差不多骚扰了全国的农户，更把社会经济推向绝境。史称："黄河之北，则千里无烟；江淮之间，则鞠为茂草"。阶级矛盾严重激化，广大人民"安居则不胜冻馁，死期交急，剽掠则犹得延生"，农民起义终于全面爆发。
大业七年（611年），邹平人王薄在长白山（今山东章丘境内）首揭义旗，自称"知世郎"，作《无向辽东浪死歌》，以号召农民起义。各地农民纷纷响应，起义烈火很快燃遍了黄河南北，又向淮水、长江流域发展。到大业十三年前后，各地农民起义军逐渐汇合为三大主力军，即窦建德领导的河北起义军、翟让和李密领导的瓦岗起义军以及杜伏威和辅公祏领导的江淮起义军。
风起云涌的农民起义，从根本上动摇了隋王朝的统治。各地官僚地主也乘机起兵，全国处于割据状态。隋王朝所控制的地区，在北方只有东都洛阳及其他几座孤城，在东南只有江都一隅之地。杨氏天下出现了不可逆转的土崩瓦解之势。
大业十二年（616年），隋炀帝第三次驾幸江都。他畏于北方农民起义的发展，不敢北还，隋朝失去了对北方的控制。次年，太原留守李渊起兵占据了都城长安，立隋炀帝的孙子杨侑为帝，遥尊隋炀帝为太上皇。江都更是人心惶惶。
隋炀帝自知大势已去，荒淫更甚。他在江都宫中设百余间房舍，间间铺陈华丽，每房居一美人，轮流作东道主。隋炀帝则自作客人，带着萧后和众姬妾东游西宴，天天酒杯不离口，日夜常醉，从姬千余人也常常醉卧不醒。虽然如此，炀帝见天下大乱，自知时日无多。于是他退朝则戴幅巾、着短衣，策杖步游，遍历各宫院，非夜不止。对各处的风光景色，他总觉得看不够。
隋炀帝通晓占卜相面，爱说江浙话，经常半夜摆酒，抬头看星象，对萧后说：“外间有不少人算计侬，不过侬不失为长城公陈叔宝，你也不失为沈后。我们姑且只管享乐饮酒吧！”然后倒满杯喝得烂醉。炀帝还曾拿着镜子照着，回头对萧后说：“好一个头颅，该由谁斩下来？”萧后惊异地问他为什么这样说，炀帝笑着说：“贵贱苦乐循环更替，又有什么好伤感的？”他已经预感到自己的大限将至了。
隋炀帝见中原已乱，不想回北方，打算把国都迁到丹阳，保守江东，下令群臣在朝堂上议论迁都之事，内史侍郎虞世基等人都认为不错；右候卫大将军李才极力说明不可取，请炀帝御驾回长安，并与虞世基忿然争论而下殿。门下录事衡水人李桐客说：“江东地势低洼，气候潮湿，环境恶劣，地域狭小，对内要奉养朝廷，对外要供奉三军，百姓承受不起，恐怕最终要起来造反的。”御史弹劾李桐客诽谤朝政，于是公卿都曲意阿奉炀帝之意说：“江东百姓渴望陛下临幸已经很久了，陛下过江抚慰统治百姓，这是大禹那样的作为。”于是隋炀帝下令修建丹阳宫，准备迁都丹阳。
当时江都的粮食吃完了，随炀帝南来的禁卫骁果军大多是关中人，长期在外，思恋故乡，见隋炀帝没有回长安的意思，大都策划逃回乡。郎将窦贤便带领部下西逃。隋炀帝派骑兵追赶，杀了他，但仍然不断有人逃跑，令炀帝很头痛。
虎贲郎将扶风人司马德戡一向得炀帝信任，隋炀帝派他统领骁果，驻扎在东城，司马德戡与平时要好的虎贲郎将元礼、直阁裴虔通商量，说：“现在骁果人人想逃跑，我想说，又怕说早了被杀头；不说，事情真发生了，也逃不了族灭，怎么办？又听说关内沦陷，李孝常以华阴反叛，皇上囚禁了他的两个弟弟，准备杀掉，我们这些人的家属都在西边，能不担心这事吗？”元、裴二人都慌了，问：“既然如此，有什么好办法吗？”司马德戡说：“如果骁果逃亡，我们不如和他们一齐跑。”元、裴二人都说：“好主意！”于是相互联络，内史舍人元敏、虎牙郎将赵行枢、鹰扬郎将孟秉、符玺郎牛方裕、直长许弘仁、薛世良、城门郎唐奉义、医正张恺、勋侍杨士览等人都参与同谋，日夜联系，在大庭广众之下公开商议逃跑的事，毫无顾忌。
有一位宫女告诉萧后：“外面人人想造反。”萧后说：“由你去报告吧。”宫女便对隋炀帝说了，隋炀帝很生气，认为这不是宫女该过问的事，杀了这个宫女。后来又有人对萧后说起，萧后说：“天下局面到了今天这个地步，没法挽救了，不用说了，免得白让皇上担心！”从此以后，再也没人说起外面的情况。
赵行枢与将作少监宇文智及历来很要好，杨士览是宇文智及的外甥，赵、杨二人把他们的计划告诉了宇文智及，智及很高兴。司马德戡等人定于三月月圆那天结伴西逃，宇文智及说：“皇上虽然无道，可是威令还在，你们逃跑，和窦贤一样是找死，现在实在是老天爷要隋灭亡，英雄并起，同样心思想反叛的已有数万人，乘此机会起大事，正是帝王之业。”司马德戡等人同意他的意见。赵行枢、薛世良要求由宇文智及的兄长右屯卫将军许公宇文化及为首领，协商定了，才告诉宇文化及。宇文化及性格怯懦，能力低下，听说后，脸色都变了，直冒冷汗，后来又听从了众人的安排。
司马德戡让许弘仁、张恺去备身府，对认识的人说：“陛下听说骁果想反叛，酿了很多毒酒，准备利用宴会，把骁果都毒死，只和南方人留在江都。”骁果都很恐慌，互相转告，更加速了反叛计划。
大业十四年（618年）三月十日，司马德戡召集全体骁果军吏，宣布了计划，军吏们都说：“就听将军的吩咐！”当天，大风刮得天昏地暗，黄昏，司马德戡偷出御厩马，暗地磨快了武器。傍晚，元礼、裴虔通在下值班，专门负责大殿内；唐奉义负责关闭城门，唐奉义与裴虔通等商量好，各门都不上锁。到三更时分，司马德戡在东城集合数万人，点起火与城外相呼应，隋炀帝看到火光，又听到宫外面的喧嚣声，询问发生了什么事。裴虔通回答：“草坊失火，外面的人在一起救火呢。”当时宫城内外相隔绝，隋炀帝相信了。宇文智及和孟秉在宫城外面集合了一千多人，劫持了巡夜的候卫虎贲冯普乐，布署兵力分头把守街道。皇孙燕王杨倓发觉情况不对，晚上穿过芳林门边的水闸入宫，到玄武门假称：“臣突然中风，就要死了，请让我当面向皇上告别。”裴虔通等人不通报，而把杨倓关了起来。
三月十一日，天还没亮，司马德戡交给裴虔通兵马，用来替换各门的卫士。裴虔通由宫门率领数百骑兵到成象殿，值宿卫士高喊有贼，于是裴虔通又返回去，关闭各门，只开东门，驱赶殿内宿卫出门，宿卫纷纷放下武器往外走。右屯卫将军独孤盛对裴虔通说：“什么人的队伍，行动太奇怪了！”裴虔通说：“形势已经这样了，不关将军您的事，您小心些不要轻举妄动！”独孤盛大骂：“老贼，说的什么话！”顾不上披铠甲，就与身边十几个人一起拒战，被乱兵杀死。千牛独孤开远带领数百殿内兵到玄览门，敲请求：“武器完备，足以破贼，陛下如能亲自临敌，人情自然安定；否则，祸事就在眼前。”竟然没有回答的人，军士逐渐散去。反叛者捉住独孤开远，又为他的忠义行为感动而放了他。早先，隋炀帝挑选了几百名勇猛矫健的官奴，安置在玄武门，称为“给使”，以防备突然发生的情况，待遇优厚，甚至把宫女赐给给使。司宫魏氏得隋炀帝信任，宇文化及等人勾结她作内应。这天，魏氏假称圣旨放全体给使出宫，致使仓促之际玄武门没有一个给使在场。
司马德戡等人领兵从玄武门进入宫城，炀帝听到消息，换了衣服逃到西阁。裴虔通和元礼进兵推撞左门，魏氏开门，乱兵进了永巷，问：“陛下在哪里？”有位美人出来指出了隋炀帝的所在。校尉令狐行达拔刀冲上去，隋炀帝躲在窗后对令狐行达说：“你想杀我吗？”令狐行达回答：“臣不敢，不过是想奉陛下西还长安罢了。”说完扶隋炀帝下去。
裴虔通本来是隋炀帝作晋王时的亲信，隋炀帝见到他，对他说：“你不是我的旧部吗！有什么仇要谋反？”裴虔通回答：“臣不敢谋反，但是将士想回家，我不过是想奉陛下回京师罢了。”隋炀帝说：“朕正打算回去，只为长江上游的运米船未到，现在和你们回去吧！”裴虔通于是领兵守住隋炀帝。
天明后，孟秉派武装骑兵迎接宇文化及，宇文化及浑身颤抖说不出话，有人来参见，他只会低头靠在马鞍上连说：“罪过”表示感谢。
宇文化及到宫城门前，司马德戡迎接他入朝堂，称丞相。裴虔通对隋炀帝说：“百官都在朝堂，需陛下亲自出去慰劳。”送上自己随从的坐骑，逼隋炀帝上马，隋炀帝嫌他的马鞍笼头破旧，换过新的才上马。裴虔通牵着马缰绳提着刀出宫城门，乱兵欢声动地。
宇文化及扬言：“哪用让这家伙出来，赶快弄回去结果了。”隋炀帝问：“虞世基在哪儿？”乱党马文举说：“已经枭首了。”于是将隋炀帝带回寝殿，裴虔通、司马德戡等拔出兵刃站在边上。隋炀帝叹息道：“我有什么罪该当如此？”马文举说：“陛下抛下宗庙不顾，不停地巡游，对外频频作战，对内极尽奢侈荒淫。致使强壮的男人都死于刀兵之下，妇女弱者死于沟壑之中，民不聊生，盗贼蜂起；一味任用奸佞，文过饰非，拒不纳谏，怎么说没罪！”
隋炀帝说：“我确实对不起老百姓，可你们这些人，荣华富贵都到了头，为什么还这样？今天这事，谁是主谋？”司马德戡说：“整个天下的人都怨恨，哪止一个人！”宇文化及又派封德彝宣布隋炀帝的罪状。隋炀帝说：“你可是士人，怎么也干这种事？”封德彝羞红了脸，退了下去。炀帝的爱子赵王杨杲才十二岁，在炀帝身边不停地嚎啕大哭，裴虔通杀了赵王，血溅到隋炀帝的衣服上。
叛军要弑隋炀帝，隋炀帝说：“天子自有天子的死法，怎么能对天子动刀，取鸩酒来！”马文举等人不答应，让令狐行达按着隋炀帝坐下。炀帝自己解下练巾交给令狐行达，令狐行达绞死了隋炀帝。当初，隋炀帝料到有遇难的一天，经常用罂装毒酒带在身边，对宠幸的各位美女说：“如果贼人到了，你们要先喝，然后我喝。”等到乱事真的来到，找毒酒时，左右都逃掉，竟然找不到。萧后和宫女撤下漆床板，做成小棺材，把隋炀帝和赵王杨杲一起停柩在西院流珠堂。
隋炀帝每次巡幸，常常将四弟蜀王杨秀随行，囚禁在骁果营。宇文化及弑炀帝，准备奉杨秀为皇帝，众人舆论以为不行，于是杀了杨秀和他的七个儿子。又杀皇次子齐王杨暕及其两个儿子和皇长孙燕王杨倓，隋朝的宗室、外戚，无论老幼一律杀死。只有炀帝之侄秦王杨浩平时与宇文智及有来往，宇文智及想办法保全了他。齐王杨暕一向失宠于炀帝，父子一直相互猜忌，隋炀帝听说起乱事，对萧后说：“不会是阿孩(杨暕小名)作乱吧？”宇文化及派人到杨暕府第杀人，杨暕以为是隋炀帝下令来捕他，还说：“诏使暂且放开孩儿，儿没有对不起国家！”乱兵将他曳到街当中，杀了他，杨暕最终也不知道要杀他的是谁，父子之间至死也没能消除隔阂。
乱兵又杀了内史侍郎虞世基、御史大夫裴蕴、左翊卫大将军来护儿、秘书监袁充、右翊卫将军宇文协、千牛宇文皛、梁公萧钜等人及其儿子。
宇文化及自称大丞相，总理百官。以炀帝萧皇后的命令立秦王杨浩为皇帝，住在别宫，只让新帝签署发布诏敕而已，仍然派兵监守。宇文化及以弟弟宇文智及为左仆射，宇文士及为内史令，裴矩为右仆射。
宇文化及弑杀隋炀帝后，成为天下公敌，被各路军阀群起而诛之。
瓦岗军首领李密说：“卿本匈奴皁隶破野头耳，父兄子弟并受隋室厚恩，富贵累世，至妻公主，光荣隆显，举朝莫二。荷国士之遇者，当须国士报之，岂容主上失德，不能死谏，反因众叛，躬行杀虐，诛及子孙，傍立支庶，擅自尊崇，欲规篡夺，污辱妃后，枉害无辜？不追诸葛瞻之忠诚，乃为霍禹之恶逆。天地所不容，人神所莫祐。拥逼良善，将欲何之！。”
皇泰主杨侗说：“化及以此下材，夙蒙顾盼，出入外内，奉望阶墀。昔陪籓国，统领禁卫，及从升皇祚，陪列九卿。但本性凶狠，恣其贪秽，或交结恶党，或侵掠货财，事重刑篇，状盈狱简。在上不遗簪履，恩加草芥，应至死辜，每蒙恕免。三经除解，寻复本职，再徙边裔，仍即追还。生成之恩，昊天罔极，奖擢之义，人事罕闻。化及枭獍为心，禽兽不若，纵毒兴祸，倾覆行宫。”
窦建德谋臣孔德绍说：“宇文化及与国连姻，父子兄弟受恩隋代，身居不疑之地，而行弑逆之祸，篡隋自代，乃天下之贼也。”
唐太宗李世民评价说：“宇文化及弟智及、司马德戡、裴虔通、孟景、元礼、杨览、唐奉义、牛方裕、元敏、薛良、马举、元武达、李孝本、李孝质、张恺、许弘仁、令狐行达、席德方、李覆等，大业季年，咸居列职，或恩结一代，任重一时；乃包藏凶慝，罔思忠义，爰在江都，遂行弑逆，罪百阎、赵，衅深枭獍。虽事是前代，岁月已久，而天下之恶，古今同弃，宜置重典，以励臣节。其子孙并宜禁锢，勿令齿叙。”
