唐休璟自幼父亲早逝，先后拜马嘉运、贾公彦为师，学习《易经》、《礼经》，后考中明经科。
唐高宗永徽年间，唐休璟担任吴王府典签，受累于吴王李恪谋反，贬任营州（今辽宁朝阳）户曹。
679年（调露元年），突厥阿史那泥熟匐背叛唐朝，煽动奚族和契丹造反，营州都督驸马周道务派唐休璟迎战。唐休璟在独护山大破突厥，因功升任丰州（今内蒙古五原南）司马。
683年（永淳二年），突厥围攻丰州，斩杀都督崔智辩。朝廷震动，多数大臣都主张放弃丰州，将百姓迁至灵州、夏州一带。唐休璟上表道：“丰州自秦汉便是国家重镇，土地肥沃，适合农牧生产。隋末大乱，将当地百姓迁移到宁庆二州，致使胡寇深入，以灵夏二州为边境；贞观末年，朝廷移民充实丰州，西北才得以安宁。今若废弃丰州，则黄河边上的土地将再次为胡寇所有，灵夏等州人民不能安居乐业，这对国家非常不利。”朝廷采纳了他的意见。
后来，唐休璟调任安西副都护，驻守碎叶城。689年（永昌元年），吐蕃攻克焉耆（今新疆焉耆）等地，文昌右相韦待价西征兵败。唐休璟便收集残军，坚守西州（今新疆高昌故城），改任西州都督。692年（长寿元年），在唐休璟的请求下，武则天派王孝杰收复安西四镇。
699年（圣历二年），唐休璟调任司卫卿，兼凉州（今甘肃武威）都督、右肃政御史大夫，持节陇右诸军州大使。
700年（久视元年），吐蕃大将麹莽布支攻打凉州，兵至洪源谷，打算围攻昌松县（今甘肃武威东南）。唐休璟率军迎击，他见吐蕃军衣甲鲜盛，对部将道：“麹莽布支麾下都是些贵族子弟，虽然看起来强盛，但是不通军事，你们看我破敌。”唐休璟亲自披甲上阵，跃马冲杀，六战六克，并积尸做京观。
702年（长安二年），唐休璟入朝，因吐蕃遣使请和，被提拔为右武威、右金吾二卫大将军。
703年（长安三年），突骑施首领乌质勒与西突厥各部落互相攻伐，导致安西和大唐之间断绝联系。唐休璟与宰相们商议对策，并谋划出应该实施的策略，与后来的形势完全相符。武则天叹道：“我重用你太晚了。”提拔他为夏官尚书、同凤阁鸾台三品。不久，唐休璟改任太子右庶子，仍旧参与处理朝政。
704年（长安四年），宰相韦安石上表弹劾张易之、张昌宗，武则天便命唐休璟调查此事。这时，契丹叛乱，唐休璟再次担任夏官尚书，并兼任检校幽营等州都督、安东都护。唐休璟临行前，对皇太子李显道：“张易之兄弟依恃恩宠，有不臣之心，日后必将作乱，您应加以防备。”
705年（神龙元年），李显复位，是为唐中宗。唐休璟被征回朝中，进拜辅国大将军、同中书门下三品，封酒泉郡公，不久又加特进、尚书右仆射。
后来，水灾爆发，唐休璟两次上表朝廷，请求引咎辞职，但未被允许。不久，唐休璟改任中书令、京师留守、又加检校吏部尚书，进封宋国公。
706年（神龙二年），唐休璟致仕退休。当时，唐休璟年过八十，但却不愿引退，又命儿子娶尚宫贺娄氏的养女为妻，希望借助贺娄氏得以复起，受到人们的讥讽。709年（景龙三年），唐休璟被起复为太子少师、同中书门下三品，并监修国史。
710年（景云元年），李旦继位，是为唐睿宗，拜唐休璟为特进、朔方道行军大总管，命他防备突厥。711年（景云二年），唐休璟再次退休。
712年（延和元年），唐休璟病逝，终年八十六岁，追赠荆州大都督，谥号为忠。
《旧唐书·卷九十三·列传第四十三》、《新唐书·卷一百一十一·列传第三十六》、《资治通鉴·唐纪》十八到二十六有记载。
《全唐文》收录有其文二篇：《乞解职待罪表》、《谏罢丰州书》
武则天：休璟谙练边事，卿等十不当一也。
刘昫：①休璟尤谙练边事，自碣石西逾四镇，绵亘万里，山川要害，皆能记之。②王孝杰，唐休璟、张仁愿、薛讷、王晙等，皆韬武干，亟立边功。然孝杰失于再擒，休璟亏于余行。先败后胜，薛讷何惭；止雪回风，王晙难掩；仁愿操履，中否相兼。③唐、张、讷、晙，善阵能师。共服戎虏，不忧边陲。
宋祁：①休璟以儒者号知兵，自碣石逾四镇，其间绵地几万里，山川夷坦，障塞之要，皆能言之，故行师料敌未尝败。②唐所以能威振夷荒、斥大封域者，亦有虎臣为之牙距也。至师行数千万里，穷讨殊斗，猎取其国由鹿豕然，可谓选值其才欤！夫宰相代天秩物，燮化人神，惟有德者宜之。若休璟、仁愿，用以丞弼，非强所不能邪？据功名之地，则绰绰矣。③宰相文武兼者，当时称李靖、郭元振、唐休璟、刘仁愿。
王夫之：李日知、魏元忠、唐休璟、韦安石当武氏之世，折酷吏之威，斥宣淫之魂，制凶竖之顽，怀兴复之志，张挞伐之功，皆自命为伟人，而为天下所属望者也。及其暮年，潦倒于韦氏淫昏之世，与宵小旅进旅退，尸三事之位，濡需于豢养，殆无异于鄙夫。
