自幼聪慧，琴棋书画无所不通，尤醉心于金元散曲及杂剧。嘉靖七年（1528年）中举，次年中进士。在户部云南司任主事，先后两次奉命运军饷去宁夏边防。曾针对边患严重、防务废弛的情况，上奏朝廷，提出澄清吏治、富国强兵，扫除边患的主张，但未引起朝廷的重视。嘉靖十三年，调任徐州监管粮仓。在任上大力整顿粮政，由于触犯宦官的利益，整顿受到抵制和破坏，最后以失败而千终。不久，调入吏部。先后任考功司主事、司勋司员外郎、文选司郎中等职，官至太常寺少卿。在世宗嘉靖二十年辛丑(1541)四月皇家的宗庙发生了火灾。他作为太常寺少卿，因责被宰辅夏言劾，此年，即嘉靖二十二年癸卯(1543)，他被正式免官，回到山东章丘原籍闲居。李开先回乡后，在章丘绿原山与同乡好友结成“词社”，又组织成立“富文堂词会”。嘉靖三十五年（1556年），其《闲居集》问世，收录诗词四卷、文章八卷。他还非常推崇民歌，认为“真诗只在民间”，先后编刻《烟霞小稿》、《傍妆台小令》等民歌集。
嘉靖八年(1529)中进士，在户部任事。曾运饷金至宁夏，目睹边防荒弛，外患严重，深有感触。归途经陕西关中，登门拜访当时削职家居的文学家康海和王九思，为他们所赏识，自此缔交。自嘉靖十一至二十一年(1532～1542)，历任吏部考功司主事、稽勋司员外、文选司郎中、太常寺少卿，并曾提督四夷馆。此一时期他和王慎中、唐顺之、陈束、赵时春、熊过、任瀚、吕高等人诗文唱和，人称”嘉靖八子”，他们反对“文必秦汉，诗必盛唐”的文风，主张学习韩愈、柳宗元、欧阳修和曾巩，强调作品的思想内容，要求文字平易朴实。他因抨击当时执的夏言和严嵩，揭露当时政治的腐败，嘉靖二十一年(1542)被削职，回到章丘故居。在家修建亭园，结词社,征歌度曲，搜集戏曲及民间文学作品。他利用当时民间小曲的形式，写成《中麓小令》100首，流传很广，王九思曾和了100首，合刻为《傍妆台百曲》。嘉靖二十六年写成传奇戏曲《宝剑记》。晚年他用金、元院本形式写成《园林午梦》、《打哑禅》等6种，总名《一笑散》。还用民间流行的《山坡羊》小曲形式写成《市井艳词》一书。他是当时著名的藏书家，尤以戏曲为多，有"词山曲海"之称，曾和他的弟子一起删定元人杂剧16种。
《宝剑记》
《宝剑记》是李开先戏曲的代表作。据苏洲（号雪□渔者）序：“坦窝始之，兰谷继之，山泉翁正之，中麓子成之。”可知他的友人也参与了创作。全剧共52出，演《水浒》中的林冲故事，情节较之小说有很大更动。李开先在《词谑》中曾提及《水浒传》，他看过此书，创作传奇时以此为依据。他在《宝剑记》中对情节加以改动，写林冲一再上本参奏高俅和童贯结党营私，祸国殃民，被高俅和童贯设计陷害，误入白虎堂，并把高俅之子图谋林冲妻子张真娘一事移到林冲发配之后，是为了突出朝廷上的忠奸斗争。这和作者本人身受权相迫害而罢职闲居有关。他胸中积郁了不平之气，写此剧正是指斥当时的黑暗政治。剧中以主人公林冲的形象最为突出，作者着重描写了他爱国忧民的思想和行动。第37出描写林冲夜奔一场很精彩，写出了林冲被逼上梁山的复杂心理，抒发了丈夫有泪不轻弹，只因未到伤心处的悲愤情怀。剧中写张真娘的坚贞、高俅的凶狠，也很出色。其他次要人物如鲁智深、陆谦、富安，形象模糊，性格欠突出，远不如小说。把《水浒》中的故事改编成为长篇传奇，而且写得有特色，李开先有首创之功。
《断发记》
李开先的《断发记》写唐代李德武妻裴淑英孝节之行,词甚工整，当时或颇流行。
《一笑散》
院本《一笑散》原有6种，今存《园林午梦》及《打哑禅》2种。另一种传奇《登坛记》已佚。《园林午梦》写一渔翁梦见崔莺莺和李娃争吵，红娘及秋桂两个丫环也各为其主，争论的中心是两个妇女是否平等。崔莺莺怀有门第偏见，自恃相国千金，鄙视曾为娼女的李娃，结果被对方一一驳斥。《打哑禅》写一屠夫打破长老的哑禅，结果小和尚发现长老是误会其意。两剧短小精悍，幽默有趣，别具一格。
《中麓小令》
李开先的散曲,最著名者为《中麓小令》（又名《傍妆台百曲》），其中混杂着悲愤的情绪和消极的思想。他的诗文编入《闲居集》。其中有关心时事之作，如《夏日闻倭报》、《边报行》、《塞上曲》等诗。也有一些为当时文学家所写的传记，比较真实地反映了他们的为人行事与思想风貌，如《李崆峒传》、《何大□传》、《遵岩王参政传》、《荆川唐都御史传》、《对山康修撰传》、《□陂王检讨传》、《康王王唐四子补传》等。路工辑校的《李开先集》，收有李开先现存诗文散曲及戏剧作品（其中的《断发记》仅选有一出《德武离婚》），还收有他的杂着《词谑》、《画品》及《诗禅》，1954年中华书局出版。传奇《宝剑记》有明代嘉靖原刊本，收入《古本戏曲丛刊初集》，1959年文学古籍刊行社出版。《断发记》有明万历世德堂刊本。
李开先一生“三好”：一好戏曲，二好藏书，三好交友。曾改定元人杂剧数百卷，用金元院本形式定成杂剧《园林午梦》等六种，撰有戏曲理论著作《词谑》。其散曲《中麓小令》流传很广，当时乡村街头到处有人歌唱，为这部曲题“跋”的名流多达84人之多。其传奇剧作品以《宝剑记》为代表。该作品以林冲的故事为题材，是明代中期的三部重要传奇之一，对当世及后世戏曲界影响颇大。李开先性好蓄书，藏书甲于齐东，与金陵焦竑称为“南北两大家”。做官时，其薪俸主要用来购书。回乡后，修建“藏书万卷楼”“词山曲海”为藏书处所，所藏以词曲话本最多，有“词山曲海”之誉。并根据藏书辑录了部分明代戏曲资料，评选了不少散曲和杂剧的曲文，对后世文学研究有较高参考价值。当时著名藏书家边贡、刘西桥等人也以藏书知名，但藏书不久即散佚，而李氏藏书长达百年。曾编辑有《李中麓书目》，早佚，据其《藏书万卷楼记》称：“乃仿刘氏《七略》分而藏之。楼独藏经学时务，总之不下万卷，余置别所凡五”。李开先极为好客，凡志趣相投者均视为知己。曾至陕西拜访著名的戏曲家王九思和康海，三人一见如故，诗曲唱和。所藏书在明末清初被毛扆“汲古阁”、朱睦木挈“万卷堂”、徐乾学“传是楼”所收。
李开先在当时文坛上颇受人所重，与王慎中、唐顺之、陈束、熊过、任翰、吕高等号称“嘉靖八才子”。还擅长棋艺，着有《象棋歌》流传至今。
