李德裕自幼便胸怀大志，苦心攻读经史，尤精《汉书》、《左传》，但却不喜参加科举，后以门荫入仕，补任校书郎。元和年间，李德裕因父亲李吉甫担任宰相，为避嫌疑而到藩镇任职，常被各藩镇辟为幕府从事。
元和十一年（816年），张弘靖出镇太原，担任河东节度使。李德裕被辟为掌书记，历授大理评事、殿中侍御史。元和十四年（819年），张弘靖卸任回朝。李德裕则实授监察御史，回到台省任职。
元和十五年（820年），唐穆宗继位。李德裕被召入翰林院，充任翰林学士。穆宗尚在东宫时，便素闻李吉甫之名，因此对李德裕非常器重，常让他起草朝廷的诏制典册。李德裕还被召到思政殿问对，获赐紫衣、金鱼袋，后改授屯田员外郎。
长庆元年（821年），李德裕针对当时外戚干政的现象，上疏道：“本朝旧例，驸马不得与朝廷要员相来往，玄宗年间禁止尤其严格。近日驸马常至宰相与要官私宅，有时泄露机密，交结内外，这是很大的弊病。请陛下宣示宰辅大臣，驸马等皇亲国戚，今后凡属公务就在中书省会见宰相，不要让他们造访私宅。”唐穆宗赞同。不久，李德裕改任考功郎中、知制诰。
长庆二年（822年），李德裕改任中书舍人，仍充任翰林学士。李逢吉在元和年间便与李吉甫结怨，因此指使党羽摈斥李德裕，最终李德裕被免去翰林学士之职，改授御史中丞。六月，李逢吉拜相，欲引荐牛僧孺。当时，李德裕与牛僧孺都有拜相的希望，李逢吉担心李德裕会破坏此事，便于九月将其外放为浙西观察使。牛僧孺则被授为同平章事，拜为宰相。
李德裕到浙西任职时，正值王国清兵乱之后。前任观察使窦易直竭尽府库，供给军用，致使军士骄横，府库财用拮据。李德裕躬身俭约，尽量减少开支，把节余的财物全部供养军队，尽管所给不甚丰足，将士却并无抱怨。他革除陈规陋习，以儒家伦理道德教化百姓，并对不接受教育者绳之以法。几年之内便使得江南弊风尽除。李德裕还依据方志，整顿当地祠庙，保存供奉前代名臣贤后的祠庙，其余四郡淫祠一千一十所全部拆毁，同时又拆毁私邑山房一千四百六十处，以肃清盗贼。
长庆四年（824年），唐敬宗继位。敬宗年少，奢侈无度，虽曾敕令各地不准贡献，但不久便派使者往各地征收贡品。七月，唐敬宗命浙西进贡脂朅妆具，共需用银二万三千两，金一百三十两。李德裕考虑到当时财政困难，向下面摊派又会加重百姓负担，因而上疏朝廷，讲述浙西现状，请朝廷罢造脂朅妆具。不久，朝廷又命浙西进献盘绦缭绫一千匹。李德裕再次上疏，以太宗命李大亮停献名鹰、玄宗禁止在江南捕鴶诸鸟的故事为鉴戒，极力劝谏敬宗要以太宗、玄宗为榜样，学习汉文帝简朴的风尚，请求停进缭绫。唐敬宗采纳。但当时李逢吉当政，李德裕始终不能回朝。
宝历二年（826年），唐文宗继位，加授李德裕为检校礼部尚书。太和三年（829年），李德裕被召拜为兵部侍郎，裴度还打算推荐他为宰相。但吏部侍郎李宗闵因得宦官之助，抢先拜相。他担心李德裕威胁自己的地位，将他外放为郑滑节度使。李德裕在浙西八年，虽远离朝廷，仍常上疏议政，回朝不到十日，又被李宗闵排挤出京。幸亏侍讲禁中的郑覃常称赞李德裕，尽管李宗闵一党散布流言，文宗征召李德裕回朝任职的心愿却从未断绝。
太和四年（830年），李宗闵引荐牛僧孺为宰相，凡与李德裕亲善的官员，都被排挤出朝廷。同年十月，李德裕改授检校兵部尚书、成都尹、剑南西川节度使、管内观察处置使、西山八国云南招抚使。裴度虽对李宗闵有旧恩，此时也因推荐李德裕，遭到李宗闵的嫉恨，被免去宰相之职，外放为山南西道节度使。牛僧孺、李宗闵一党的权势显赫一时。
当时西川正值南诏入侵之后，民不聊生，而前任节度使郭钊却因病难以理事。李德裕到任后，着手整顿边防。他用一个月的时间对当地的山川、城邑、道路、关隘，进行调查研究，并绘制与南诏、吐蕃有关的军事地图。同时，李德裕又遣使入南诏，请求南诏遣返被俘工匠。南诏遂将俘获的僧道、工匠四千余人放回唐朝。他治理西川两年，西拒吐蕃，南平蛮蜒，境内安宁，民生略有恢复。
太和六年（832年），唐文宗召李德裕入朝，拜为兵部尚书，同时将牛僧孺罢为淮南节度使。太和七年（833年）二月，李德裕拜相，加授同平章事，进封赞皇县伯，食邑七百户。六月，唐文宗又免去李宗闵的宰相之职，让李德裕接任中书侍郎、集贤殿大学士。
太和八年（834年），唐文宗患病。郑注通过宦官王守澄向文宗献药，而李训又通过郑注的引荐，入宫讲解《周易》，都受到文宗的器重。李德裕因为人正直，受到李训、郑注的嫉恨与排挤。九月，李宗闵又被召回京师，拜为宰相，而李德裕则罢为兴元节度使。他入宫自陈，表示不愿出居藩镇。李宗闵却表示诏令已经下发，不宜更改。不久，李德裕又改任检校尚书左仆射、润州刺史、镇海军节度使、苏常杭润观察等使，再次出镇浙西。
李德裕到浙西后，奉诏将宫人杜仲阳（即杜秋娘）安置在道观。杜仲阳是漳王李凑的养母，因漳王获罪，被放归润州故乡。太和九年（835年），尚书左丞王璠与户部侍郎李汉联名上奏，称李德裕厚赂杜仲阳，结交漳王，欲图不轨。唐文宗便召王涯、李固言、路随、王璠、李汉、郑注等人到蓬莱殿，当面对证此事。王璠、李汉极力证实，路随却道：“李德裕绝不会如此。如果真像王璠、李汉所说，臣也有罪。”但李德裕最终还是被贬为太子宾客，分司东都事务，而路随不久也被免去宰相之职。
同年四月，唐文宗患病，宰相王涯召李德裕入京探疾。李德裕却逗留洛阳，没有前往长安。而这时，又有人告发李德裕，称他在西川之时曾征收三十万缗悬钱（指以物抵押的贷款），使得百姓困苦。李德裕因此被贬为袁州长史。后来，李宗闵、李汉因结党被贬，王璠、李训也在甘露之变中被宦官处死。唐文宗这才对前事有所醒悟，知道李德裕是在党争中受到诬陷。
开成元年（836年），李德裕被授为银青光禄大夫、滁州刺史，后改任太子宾客。十一月，唐文宗又任命李德裕为检校户部尚书、浙西观察使，这是李德裕第三次出镇浙西。开成二年（837年），李德裕又接替牛僧孺，出任扬州大都督府长史、淮南节度使。
开成五年（839年），唐武宗继位，将李德裕从淮南召回朝廷，拜为宰相，授其为门下侍郞、同中书门下平章事。当时唐武宗不理朝政，屡次出猎游幸，至深夜方才还宫。李德裕加以劝谏，被册拜为司空。会昌元年（841年）四月，李德裕奏请改撰《宪宗实录》，命史官删除父亲李吉甫在元和年间不善的事迹，遭到时人非议。
此前，回纥被黠戛斯击败，部族分散各地。会昌元年（841年）八月，回纥嗢没斯部到天德军请求内附。天德军使田牟、监军韦仲平贪求边功，想联合吐谷浑、沙陀、党项等部落，乘势出击。朝臣大多表示赞成，李德裕则竭力反对。他认为回纥在平定安史之乱中有功，如今嗢没斯率部来降，秋毫无犯，应予以安抚。即使需要出击的话，天德军兵力不足，一旦交战失利，城池必然陷落。如果他们骚扰边境，即可调动各道兵马讨伐。朝廷采纳了李德裕的建议，赐给嗢没斯部粮食二万斛。
会昌二年（842年），回纥乌介可汗要求唐朝执送嗢没斯，并索要粮食、牛羊，被拒绝后又提出借取天德城。朝廷不许，乌介可汗便率军越过杷头峰（今包头附近），进犯大同、云州等地。李德裕详细地分析了回纥的情况，建议唐武宗出兵征讨。唐武宗遂征调许州、蔡州、汴州、滑州等六镇兵马，任命刘沔为回纥南面招讨使，张仲武为东面招讨使，李思忠（即嗢没斯）为西南面招讨使，并命三将在太原会师。
当时回纥大肆劫掠，党项、退浑等部落都不敢抵拒。李德裕制定了奇袭乌介可汗、夺回太和公主（唐宪宗之女，和亲公主）的策略，并推荐猛将石雄，唐武宗便将方略告诉刘沔。刘沔命石雄率三千骑兵为先锋，自己率大军继后。石雄在夜晚利用地道奇袭乌介可汗牙帐。乌介可汗身受重伤，仓皇而逃。刘沔也率大军赶到，在杀胡山大破回纥军。太和公主得以回朝，李德裕也因功进位司徒。
会昌三年（843年），昭义节度使刘从谏病逝，其侄刘稹欲效仿河朔三镇，要求袭任节度使。李德裕力主出兵征讨，道：“泽潞镇深处国家内陆，与河朔三镇情况不同，不能让他们效仿河朔。刘从谏跋扈难制，多次胁迫朝廷，如今病死，又将兵权交给刘稹。如不讨伐泽潞，朝廷何以号令四方？如授刘稹为节度使，各藩镇必效仿其所为，从此天子威令何在？”他又道：“刘稹依仗的无非是河朔三镇，只要魏博、成德不出兵相助，必能平定刘稹。陛下可遣使告诉二镇，让他们出兵攻取山东三州。”唐武宗赞同。成德节度使王元逵、魏博节度使何弘敬果然奉诏出兵。
此前商议出兵征讨泽潞时，朝臣都上表劝谏，请朝廷同意刘稹袭任节度使，宰相之中也有认为不宜出兵的。李德裕道：“如果师出无功，一切罪责由我一人承担。”何弘敬、王元逵出兵后，李德裕又奏道：“贞元、太和年间，朝廷伐叛。各藩镇出兵方才离开边境，军饷便由国家负担，藩帅便因此逗留不进。有的甚至与叛军密谋，夺取一县或一栅寨，便以为大捷。陛下可晓谕何弘敬、王元逵，只让他们收取州郡，不要攻打县邑。”唐武宗采纳了他的建议。
当时晋绛行营节度使李彦佐行动迟缓，并请求朝廷增援。李德裕上奏武宗，认为李彦佐顾望不前，没有讨叛之意，并建议由石雄取代李彦佐。王元逵进击尧山，击败叛军援兵，李德裕则立即奏请武宗，加授王元逵同平章事，以激励众将。后来，昭义大将李丕投降官军，很多人都认为李丕是在诈降。李德裕道：“用兵已有半年，一直无人来降。现在李丕来降，不管是真是假，都必须给予优厚的赏赐，以鼓励再来投降的将士。只是不能把他安排到重要的地方。”
同年十二月，河东横水戍卒发生哗变，攻占太原，驱逐节度使李石，并推都将杨弁为首。唐武宗见刘稹尚未平定，河东又发生动乱，忧虑不已，便命中使马元贯到太原观察虚实，马元贯却接受杨弁的贿赂。会昌四年（844年）正月，马元贯回朝，称杨弁兵多将广，物资充足，却被李德裕诘问得哑口无言。李德裕奏道：“杨弁小贼，绝对不能宽恕。如朝廷两处用兵，国力不支，那么宁可先放过刘稹。”他请武宗下诏，命王逢与王元逵分道进兵，会于太原。河东监军吕义忠得知，当日便率榆社戍军，诛杀杨弁，平定叛乱。
同年闰七月，李德裕听取降将高文端的建议，筑夹城围困潞州，断绝固镇寨水道，并招降洺州守将王钊。八月，唐军先后收复邢州、磁州。昭义军将领郭谊、王协遂杀死刘稹，投降唐军以赎罪。李德裕对武宗道：“刘稹稚子，年幼无知，昭义军之所以敢对抗朝廷，郭谊等人才是罪魁祸首。现在势穷力孤，又杀死刘稹，以图赏赐。这种人若不诛除，何以惩治恶人？”武宗赞同，命石雄进入潞州，将郭谊、王协等人械送京城。
唐武宗继位后，破回纥，平泽潞，用兵五年。期间筹谋决策，选用将帅，征调兵力，起草诏令，指挥调度，全都由李德裕独自决断，其他宰相并无参与。泽潞之乱平定后，李德裕因功兼任太尉，进封卫国公，食邑三千户。
会昌六年（846年），唐武宗病逝，由李德裕摄冢宰。宦官拥立皇太叔李忱为帝，是为唐宣宗。唐宣宗素来厌恶李德裕，亲政次日便免去李德裕的宰相之职，将他外放为荆南节度使，加授检校司徒、同平章事。李德裕执政多年，位重功高，时人闻其罢相，无不惊骇。同年九月，李德裕又被免去同平章事的职衔，贬为东都留守、东畿汝都防御使。
大中元年（847年），宰相白敏中、崔铉指使党羽李咸，检举李德裕辅政时的过失。李德裕因此被贬为太子少保，分司东都事务。后来，白敏中又指使前永宁县尉吴汝纳进京诉冤，称李绅诬奏其弟吴湘赃罪，李德裕枉法附会李绅，致使吴湘冤死。唐宣宗命复审此案，李德裕再贬潮州司马。大中二年（848年），李德裕从洛阳由水路南行，赶赴潮州。当他到达潮阳后，又贬崖州司户参军。
大中三年十二月（850年1月），李德裕在崖州（今海南海口东南）病逝，终年六十三岁。咸通元年（860年），右拾遗刘邺上奏唐懿宗，称赞李德裕辅政时的功勋，请求对他加以追赠。唐懿宗遂恢复李德裕太子少保、卫国公的官爵，并追赠他为尚书左仆射。
根据《新唐书·艺文志》记载，李德裕著有《次柳氏旧闻》一卷、《文武两朝献替记》三卷、《会昌伐叛记》一卷、《上党纪叛》一卷、《异域归忠传》二卷、《西蕃会盟记》三卷、《西戎记》二卷、《英雄录》一卷、《御臣要略》、《西南备边录》十三卷、《会昌一品集》二十卷、《姑臧集》五卷、《穷愁志》三卷、《杂赋》二卷。
李德裕在会昌年间担任宰相，辅佐唐武宗，开创会昌中兴。他的政绩主要有：
反击回鹘：回鹘以供养太和公主为名要求借取天德军，并侵扰唐朝边境。李德裕坚决予以反击，他征调六镇兵力，让石雄奇袭乌介可汗，并将太和公主夺回。
平定泽潞：会昌年间，刘稹请求袭任泽潞节度使，但李德裕坚决反对。他采用分化瓦解的方略，孤立泽潞镇，同时又征调成德、魏博、河东等藩镇兵马，合兵进攻泽潞，最终平定泽潞之乱。
加强相权：李德裕提出“政归中书”，保证宰相确有辅弼之权，但又认为宰相在位时间不宜过长，建议限制宰相的任期。他还恢复了中书舍人参与台阁常务的权力。
抑制宦官：李德裕提高相权，便不可避免的限制了宦官的权力。他还曾与枢密使杨钦义、刘行深商议，不许监军宦官干预军政，并限制其卫兵人数。终武宗一朝，宦官始终不能干政。
裁汰冗官：李德裕认为“省事不如省官，省官不如省吏，能简冗官，诚治本也”。他为精简机构，提高行政效率，命吏部郎中柳仲郢裁减州县官吏，罢斥冗吏两千余人。
储备物资：李德裕曾建议设置备边库（后改名为延资库），户部每年储入钱帛十二万缗匹，度支使司、盐铁使司每年分别储入钱帛十三万缗匹，到第二年则减少三分之一，各道进奉的助军财货也一概储入，并以度支郎中主管此事。
禁毁佛教：在会昌灭佛中，李德裕的态度坚定而严厉。当时五台山僧徒多拒绝还俗，逃奔幽州。李德裕向幽州节度使张仲武施压，张仲武只得严禁“游僧入境”。主客郎中韦博认为毁佛太过，也被外放为灵州道节度副使。
李湛：卿文雅大臣，方隅重寄。表率诸部，肃清全吴。化洽行春，风澄坐啸，眷言善政，想叹在怀。卿之宗门，累著声绩，冠内廷者两代，袭侯伯者六朝。果能激爱君之诚，喻诗人之旨。在远而不忘忠告，讽上而常深虑微。博我以端躬，约予以循礼。三复规谏，累夕称嗟。置之座隅，用比韦弘之益；铭诸心腑，何啻药石之功？
李商隐：成万古之良相，为一代之高士。
刘昫：①德裕以器业自负，特达不群。好著书为文，奖善嫉恶，虽位极台辅，而读书不辍。②德裕特承武宗恩顾，委以枢衡。决策论兵，举无遗悔，以身扞难，功流社稷。及昭肃弃天下，不逞之伍，咸害其功。③臣总角时，亟闻耆德言卫公故事。是时天子神武，明于听断；公亦以身犯难，酬特达之遇。言行计从，功成事遂，君臣之分，千载一时。观其禁掖弥纶，岩廊启奏，料敌制胜，襟灵独断，如由基命中，罔有虚发，实奇才也。语文章，则严、马扶轮；论政事，则萧、曹避席。罪其窃位，即太深文。所可议者，不能释憾解仇，以德报怨，泯是非于度外，齐彼我于环中。与夫市井之徒，力战锥刀之末，沦身瘴海，可为伤心。古所谓攫金都下，忽于市人，离娄不见于眉睫。才则才矣，语道则难。④公之智决，利若青萍。破虏诛叛，摧枯建瓴。功成北阙，骨葬南溟。呜呼烟阁，谁上丹青？
