8岁时随家迁居江苏松江（现属上海市）；1922年考进杭州之江大学，次年入上海大学，开始文学活动和创作。1926年转入震旦大学法文特别班，与同学戴望舒、刘呐鸥等创办《璎珞》旬刊。1927年回松江任中学教员，1928年后任上海第一线书店和水沫书店编辑，参加《无轨列车》《新文艺》杂志的编辑工作；1929年，施蛰存在中国第一次运用心理分析创作小说《鸠摩罗什》《将军底头》使其成为中国现代小说的奠基人之一。
1930年他主编的《现代》杂志，引进现代主义思潮，推崇现代意识的文学创作，在当时影响广泛；1932年起主编大型文学月刊《现代》，成为专业文艺工作者；1935年应上海杂志公司之聘，与阿英合编《中国文学珍本丛书》。1937年起在云南、福建、江苏、上海等地多所大学任副教授、教授（其间一度旅居香港）。1951年~1952年，沪江大学（现上海理工大学）任教。
中华人民共和国成立后，他任教于上海华东师范大学中文系（1952年）并加入了中国作家协会。
因言获罪、因文罹难，上海的老作家施蛰存被打成右派还因为他的一篇文章《才与德》。这篇文章引历史典故说明“乱世”以“才”取人，只要真有能耐，即便是鸡鸣狗盗之徒也可以任用；而“盛世”用人可以注重“德”。那么新中国当然是“盛世”，共产党员都是有“共产主义道德”的有德之人，应该是很好的。但事实上还有品德坏的干部影响党的形象；同时他认为“老子打过游击”，这是“功”，不是“德”，有功可酬以利禄，何必以位？仅有德而不了解业务，恐怕也不顶事。所以文章最后还是归结到呼吁“不拘一格用人才”上面。于是他因“乱世说”、“才与德的谬论”而被打成右派。批判他，还挖出他的历史旧账——他曾被鲁迅命名为妄想在对立的斗争中保持中立的“第三种人”。而如今呢，“历史给他提升了一级”——“第三种人”变成了第二种人：反对共产党、反对社会主义的第二种人。这就是姚文元的大手笔。
在反右、文革中，姚文元的大手笔是许多人见识过的。当一干大文人小心翼翼不敢写文章、偷偷用寓言曲折抒发情怀的时候，姚文元出来了，文章写得雷霆万钧、煞有介事、危言耸听，故弄玄虚又生动活泼，看那文章可以感觉到，他写的时候一定非常过瘾。有学者粗略统计，仅在反右运动中、在上海范围内，姚文元批判过的作家就有王若望、徐懋庸、施蛰存、许杰、徐中玉、鲁莽、流沙河等人。
姚文元关于施蛰存的奇文两例。其一，开篇横扫一大片式的：“自从右派分子向党发动进攻以来，他们就把最大的仇恨倾注在共产党头上。不论是储安平的"党天下"，葛佩琦的"杀共产党"，徐仲年的乌鸦啼，施蛰存的"才与德"……不管有多少花言巧语，其剑锋都是对准了党的领导。”（《对党领导的态度是辨别右派分子的试金石》）其二，生动泼辣式的：“如果说，施蛰存是用阴险的冷箭射向共产党，徐仲年是用仇恨得发抖的手握着刀砍向共产党，那鲁莽就是在地上大爬大滚披头散发用流氓手段扑向共产党和靠近共产党的民主人士——这是一种向党进攻的新的战术。”（《鲁莽耍的是什么把戏》）曾有人回忆姚文元小时候写作文，被他的国文老师笑评为：为了追求文章效果（感人或惊人），写一篇作文，就要写死一个人。这倒像是一个隐喻或谶语？此时的姚文元煽惑性已不可小觑了。那个原来见到施蛰存总是恭恭敬敬唤一声“施伯伯”的姚篷子的儿子，已是被张春桥赏识的大笔杆子。他定了批施蛰存的调子，后来人或认同，如翻译家王道乾的“正像姚文元同志说的，施已从"第三种人"转变为"第二种人"——反社会主义的人”，或者像文艺理论家以群进一步发展姚观点，说施蛰存其实也并没有“做定”第三种人，“他二十余年来一贯"做定了"的倒是反对共产党、反对社会主义、反对无产阶级文学的第一种人”。当时人人都要表态，巴金等作家也曾联名撰写批判文章；施蛰存的同事、学生纷纷检举揭发施蛰存的种种“罪行”。他也因此告别文学创作和翻译工作，转而从事古典文学和碑版文物的研究工作。
20世纪80年代，由于现代主义思潮的重新涌入中国，他的文学创作才又重新开始受到重视。
已刊行的短篇小说集有《上元灯》《将军底头》《李师师》《梅雨之夕》《善女人行品》《小珍集》，散文集有《灯下集》《待旦录》，还出版了一些学术著作和大量译作。
施蛰存以写心理分析小说著称，着意描写人物主观意识的流动和心理感情的变化，追求新奇的感觉，将主观感觉融入对客体的描写中去，并用快速的节奏表现病态的都市生活，成为中国“新感觉派”的主要作家之一。
早在三十年代，他就是中国最有影响的心理分析小说家，并且通过他主编的三十年代最大的文学刊物之一《现代》，培植出中国现代文学最成熟最完善的现代派，使现代主义进入中国现代文坛并形成气候，造成中国文坛现实主义、浪漫主义、现代主义三足鼎立的现象——施蛰存在中国文坛的地位和对中国文坛的贡献是不能低估的。
鉴于在文学创作和学术研究上的贡献，施蛰存曾被授予“上海市文学艺术杰出贡献奖”（1993年）和“亚洲华文作家文艺基金会敬慰奖”。
2003年11月19日8点47分，施蛰存因病在上海华东医院逝世，享年99岁。
2006年10月，施蛰存被评选为“上海理工大学杰出校友”。
施蛰存故居：岐山村。从1952年迁回岐山村居住，直至2003年因病逝世。他在岐山村内蛰伏了近半个世纪。
1905年12月3日生于浙江杭州水亭址（水亭子）。
1913年随家迁居江苏松江（现属上海市）。
1922年考入杭州之江大学。
1923年入上海大学，第一部短篇小说集《江干集》自费刊印，撰《苹华室诗见》首次以施蛰存署名。
1926年转入震旦大学法文特别班，与同学戴望舒、刘呐鸥等创办《璎珞》旬刊。
1927年回松江任中学教员。翻译爱尔兰诗人叶芝的诗和奥地利作家显尼志勒的《倍尔达·迦兰夫人》。
1928年后任上海第一线书店和水沫书店编辑，与戴望舒等合编《文学工场》《无轨列车》，发表《妮侬》《雨》等小说、新诗。
1930年与戴望舒等编《新文艺》月刊，刊载《鸠摩罗什》《凤阳女》《阿秀》《花》等小说，心理小说《将军底头》。
1932年主编大型文学月刊《现代》，发表《创刊宣言》、小说《残秋的下弦月》、散发《无相庵随笔》等。短篇小说集《李师师》出版。
1935年应聘上海杂志公司，与阿英合编《中国文学珍本丛书》。主编《文饭小品》六期，编纂《晚明二十家小品》，译德国小说家格莱赛《一九〇二级》，译美国里德《今日之艺术》出版。
1939年任教云南大学，编撰《中国文学史》《散文源流》等教材。
1943年任教厦门大学，开设《史记》专题课，编撰《史记旁札》等教材。
1951年任教沪江大学。
1952年入华东师范大学中文系任教授，参加中国作家协会。
1954年《轭下》新版于北京作家出版社。
1961年编撰《后汉书征碑录》《蛮书征碑录》。
1963年编撰《云间词人姓氏录》《三国志征碑录》《隋书征碑录》《魏书征碑录》《北山楼碑跋》。
1964年编撰《云间碑录》等，续撰《北山楼碑跋》，辑录《金石遗闻》《宋金元词十遗》。
1974年撰作《浮生杂咏》，续撰《北山楼词话》。
1978年撰着《唐诗百话》，续撰《北山楼词话》。
1980年主编《百花洲文库》，译法国象征派诗人庞维尔、达尔尚、马拉尔美、孟代思、韩波散文诗编为《法国散文诗十篇》。
2001年华东师范大学出版社出版《施蛰存文集·文学创作篇》第二、三卷，《北山散文集》，以及《唐诗百话》《北山谈艺录续编》。
2002年《施蛰存日记》由文汇出版社出版。
2003年11月19日病逝于上海。
《江干集》（1923年）、《上元灯》（1929年）、《李师师》（1931年）、《将军底头》（1932年）、《梅雨之夕》（1933年）、《善女人行品》（1933年）、《小珍集》（1936年）、《四喜子的生意》（1947年）
《灯下集》（1937年）、《待旦录》（1947年）、《枕戈录》（1992年）、《卖糖书话》（1997年）、《沙上的脚迹》（1994年）、《散文丙选》（1998年）、《云间语小录》（2000年）、《北山散文集》（2001年）
《匈牙利短篇小说集》（1936年）、《波兰短篇小说集》（1936年）、《劫后英雄》（1939年）、《丈夫与情人》（1945年）、《妇心三部曲》（1947年）、《荣誉》（1952年）、《轭下》（1952年）、《征服者贝莱》（1957年、1958年）、《恋爱三味》、《外国文人日记抄》（1995年）
《唐诗百话》（1987年）、《水经注碑录》（1987年）、《词学论稿》、《历代词籍序跋萃编》、《词学名词释义》（1988年）、《北山集古录》（1989年）、《金石丛话》（1991年）、《文艺百话》（1994年）、《宋元词话》（1999年）、《北山谈艺录》（1999年）、《北山谈艺录续编》（2001年）、《唐碑百选》（2001年）、《品唐诗》（2015年）
《北山楼诗》（2000年）
20世纪二三十年代之交的中国文坛，乡土派、人生派等小说均已取得了不俗的成就，施蛰存逐渐避开中国作家对他的近距离文化辐射，在对外国文艺的译介中慢慢潜入了西方现代主义文学的内部，选择以弗洛伊德精神分析学说为指针，以修辞绵密瑰丽的语言演绎情节开阂有致的故事，终于成为弗氏思想在中国文坛上的“双影人”——这是中国文艺界现代主义运动的第一波浪潮。施蛰存和20世纪40年代的“九叶诗派”共同构成中国现代文学史上履痕不及西土而西风自然风行水上的独特文化景观。
施蛰存的小说，宛如身着华丽的中式旗袍，在传统民乐的伴奏下跳着异国的华尔兹。施蛰存胸襟豪放超然，不耽于党同伐异的文坛纷争。当编辑，他便积极扶植新锐；当作家，他又能挣脱俗务（他曾在上海松江县立中学当教员），黾勉力行，自当楷模，所作虽不多，但大都是精心策划之作，决不像一般海派作家稍有题材便率尔操斛，所以能在20世纪30年代的上海文艺界独当一面，站稳脚跟。他不惟新文学，即古籍校勘亦从容做来，成绩斐然（施编辑有《晚明二十家小品》等古书）。
施蛰存的小说成就在二十世纪的小说史上是被遮蔽的；他的为大众注意，多半导源于1930年代他和鲁迅关于《庄子》和《文选》的那场笔墨官司。施因此在文革中受到牵连，而关乎他崇高文学价值的小说创作则长期受到漠视，他的作品在图书馆里曾经备受冷落。
