在西方，摩尼在世时，摩尼教已经传播到叙利亚、巴勒斯坦和埃及。公元300年左右，摩尼教徒在埃及已经颇有声势，以致于哲学家里科普里斯的亚历山大觉得有必要撰文与其论战。摩尼教又从埃及传播到北非和西班牙，从叙利亚传播到小亚细亚，再从那里传播到希腊、亚德里亚海东岸、意大利和高卢。这些地方当时均在罗马帝国统治之下，摩尼教遭到政府的粗暴迫害。皇帝戴克里先於297年发布著名的诏书，命令非洲总督镇压摩尼教。基督教当时也遭到戴克里先的迫害，但是不久即取得国教地位，将摩尼教视为最危险的对手，不遗余力地从教俗两方面进行斗争。执事马克（Mark the Deacon）写的加沙主教波菲里（Porphyry, the Bishop of Gaza）传中，记载了375年波菲里与摩尼教女信徒、来自安条克的朱莉娅（Julia）的一场辩论。圣奥古斯丁（354－430）则记载了他与摩尼教徒福图那图斯、费利克斯的辩论。这些辩论正是基督教与摩尼教斗争的典型例子。著名的希腊文教义之正式声明说明迟至九世纪，摩尼教仍然在西方活动。不过1000年以后，在西方就不再看到关于他们的记载了。
欧洲中世纪出现过所谓新摩尼教，比如，7世纪亚美尼亚的保罗派（Paulicians）、10世纪保加利亚的鲍格米勒派（Bogomilists）、和12世纪法国南部的阿尔比派（Albigensians），都有类似摩尼教之处，可能曾受其影响。但是很难确定它们与摩尼教之间的直接历史联系。
在东方，萨珊王朝时期（224－651）摩尼教在波斯本土不断遭到血腥迫害，它的主要力量逐渐汇聚到中亚乌浒水（Oxus，今阿姆河）流域。粟特城市萨秣建（撒马尔干）和赭时（塔什干）成为摩尼教传播的重要基地。六世纪末，中亚摩尼教团在撒特－奥尔米兹（Sad-Ohrmizd）领导下，与巴比伦的领袖分裂，以电那勿（Denawars）派的名称独立。这种分裂状态到八世纪初才结束，中亚重新接受巴比伦法王米尔（Mihr，约710－740）的领导。七世纪中叶，穆斯林征服波斯以后，摩尼教徒的处境有所改善，伍麦叶王朝（661－750）让他们和平地活动，可能根本没有怎么注意他们。阿拔斯王朝时期（750－1258），许多摩尼教文献被翻译成阿拉伯文，比如，伊本－穆盖法耳（757年卒）曾把摩尼的几本著作翻译成阿拉伯文，比鲁尼和奈丁就是在一些摩尼教著作阿拉伯文译本的基础上，撰写摩尼教历史的。同时，阿拔斯王朝恢复了萨珊王朝反摩尼教的做法，谴责许多波斯血统的翻译者是摩尼教的同情者。在麦海迪（775－785）和穆格台迪尔（908－932）统治时期，设立了专门处置异教徒（主要是摩尼教徒）的机构，无情地对摩尼教徒进行迫害。967年前奈丁在首都巴格达亲身认识三百个摩尼教徒，但是，当他写作《群书类述》时，只有五个还留在首都，可见迫害之激烈。可能公元1000年左右，摩尼教徒在伊拉克就灭绝了。
