该作的故事发生在前作的故事一个星期后的美国东南方，包括美国佐治亚州的沙瓦那和新奥尔良法国区，游戏共有五个章节和一个DLC，包括“死亡中心”（Dead Center）、“一面之缘”DLC（The Passing）、“黑暗狂欢节”（Dark Carnival）、“沼泽激战”（Swamp Fever）、“暴风骤雨”（Hard Rain）及“教区”（The Parish）。
死亡中心（Dead Center）
紧接着游戏动画，四人赶不上乘搭在酒店天中台疏散幸存者的直升机。唯有尝试到附近一个用作第二疏散点的购物中心寻找逃生方法。当四人到达购物中心后，才知道该处早已被感染者占据，他们利用一辆跑车逃出购物中心并向新奥尔良进发。
消逝（The Passing）
四人用跑车逃离购物中心之后，经过一段吊桥，他们需要到达对岸重新放下吊桥才能继续前进。而且在这里他们遇到了一代中的三位主人公，另一位老军人比尔已经牺牲（不过从海报上好像是路易斯不见了）。
黑色狂欢夜（Dark Carnival）
跑车驶至高速公路时发现道路被汽车的残骸堵塞，唯有途步穿越游乐场并利用游乐场内的舞台烟火和灯光引起直升机的注意。
沼泽激战（Swamp Fever）
四人在登上直升机后发现驾驶员被感染，结果直升机在附近一个火车站坠毁。活下来的四人穿过一个沼泽并在附近的种植园中暂避。在种植园中四人通过无线电他们联络上一艘船的船长。
暴风骤雨（Hard Rain）
四人想去新奥尔良，但船长表示船只没有足够的燃料前往。因此四人在暴雨之中到附近的加油站寻找柴油。
教区（The Parish）
得到船长的帮助，四人终于到达新奥尔良。表面看来军方仍然在疏散幸存者，但当四人抵达疏散点才发现军方为了防止病毒进一步扩散，准备轰炸桥梁。最后四人成功摆脱大量的感染者，赶及在桥被炸毁之前逃进安全区域。
和原作一样，在游戏中有四名幸存者角色供玩家选择，幸存者拥有血条，当被感染者击中后可以使用急救包回复体力。包括黑人的高中橄榄球“教练”，年轻的小伙子、热爱机械的汽车修理员艾利斯，一身白色西装，看似斯文，实际上却是赌徒和骗子的尼克及唯一的女性幸存者角色、喜爱音乐同时也是地方电视台新闻节目的初级制作助理的萝榭尔。玩家可以选择其中一个角色进行游戏。
Ellis
Ellis是一个热爱生活，对自己的信念坚定不朽的机械师，并有能力处理任何挫折作。出生于萨凡纳提高，Eills用他的大部分时间在车库工作，偶然约朋友出来，周日与妈妈吃饭，这难道不是任何人都想要的生活吗？
然而，丧尸不得不去破坏。Eills正在寻找新的东西占据他的时间。屠杀丧尸意味著一个大挑战，而且没有短缺的疯狂行径，他可以尝试他的新伙伴。
Coach
Coach有一颗宽容的心，胃口很好，并且有一把邪恶的电锯，膝盖受伤后，他结束在大学作为防守线员的职业生涯，得到了一个棒球教练的学位，并在他家乡的高中执教。可能作为一名新进棒球教练执教一个新的团队并不是最适合他的道路，但是在指导一个生存者队伍中，Coach发挥了他的领导能力，Coach看着自己心爱的家乡被感染，是时候发挥他的作用了，用南方的热情好客蹂躏丧尸。
Nick
从一个城市到另一个城市漂流一生，寻找着黑市纸牌游戏，并试图远离监狱告诉Nick两个宝贵的教训：不要相信任何人、成为第一。
他来到到萨凡纳的赌博邮轮寻找著容易受骗的人。事实上，他来到了即将被感染吞没的城市。他发现自己被迫留在在一个脆弱的联盟。但是如果他要生存下去，他将不得不学会信任他们。
Rochelle
作为一个大牌新闻台的低级记者，Rochelle的工作主要是组织设备和送上咖啡。但是，受到疫情打击，工作人员开始被感染，Rochelle不能休息，逃离到萨凡纳约设在那里的疏散中心。她依然用她的相机拍摄着战区的一切，这会成为她人生中的大事。但是，这并不意味着她失去了的梦想工作。生存在一个丧尸感染的地方意味着，她可以用她的智慧和活力，纪录下这一片地狱。
游戏中的敌人都有不同的种类划分，不同的种类有不同的特点。例如一般感染者只是一种炮灰，而特殊感染者却拥有人工智能会使用各种武器和特殊攻击，感染者击杀后可以得到弹药。
特殊感染者大部分不是自然界的原有物种并且相当危险，而一般感染者普遍智商很低。游戏中玩家除了要适应灾难后黑暗的城市，还要对抗游戏的敌人“感染者”。
一般感染者
一般感染者属于游戏中最低级的感染者，他们的智商普遍很低，护甲更低。与特殊感染者相比他们只能算是杂兵除了个别几个外他们几乎没有任何伤害，对幸存者造成不了威胁。
名称 介绍
普通感染者
游戏中最普遍的感染者便是Zombie Horde（丧尸、僵尸），但跟求生之路不同的是，在一般感染者中当，会混杂一些“特殊一般感染者”。
核生化感染者
穿着防护衣，所以火焰或燃烧子弹无法对他们造成伤害。有些会随身携带胆汁，杀死后可以拾取。
小丑感染者
鞋子会发出吱吱声，会吸引附近的感染者。
泥巴人
通常会藏在泥浆裹，虽然只会爬行，但速度极快。如果幸存者受到攻击，画面会被泥浆所遮挡。
工地感染者
感染者都带上了耳罩和头盔，令他们无法听到土制炸弹的声音，更难被击中头部。
防暴警察感染者
穿上防暴装的感染者，穿戴了各种的护甲可以在正面抵挡所有攻击。有些会随身携带警棍，杀死后可以拾取。这种感染者正面几乎不可能杀死、爆头也没用、枪托把他们打到地上打他们的背部即可。
堕落幸存者
曾经是幸存下来的人变成的感染者，他们在最后一刻都认为自己是免疫者，并且在看见玩家之后会主动逃跑，击杀他们之后玩家会获得一些补给，包括燃烧瓶，炸弹，急救包等。血量为1000，但是任何武器射击头部，或者是遭到燃烧，爆炸，近战武器，马格南，M60以及固定式机枪的攻击可以马上杀死。
特殊感染者
与一般感染者，这些特殊感染者算是游戏中的精英，无论是伤害防御还是智商都非常的高，当看到幸存者时会很兴奋的扑上去，同样也会结群行动，体型也更为庞大，行动力更快捷，几乎很难打中。对幸存者会造成极大的威胁。
名称 介绍
呕吐者 特殊感染者的一种，特征是肥胖的身躯、身上有脓包，以及咕哝的叫声。 技能为将胆汁呕吐到人类身上，吸引普通感染者围攻受害者。 死亡时会爆炸，溅出大量血液和胆汁。 血量为50
猎手 特殊感染者的一种，特征是兜帽衣服。是所有特殊感染者中速度最快、机动性最强的感染者。技能为下蹲后高速飞扑，飞跃过程触碰到墙体或天花板，可调整角度马上再次飞扑。飞扑对幸存者的伤害视飞跃距离而定, 最大为25. 血量为250
烟鬼 特殊感染者的一种，身上带有绿色的胞子丛（绿色烟雾），会不断咳嗽，身型略高，脸部半边有着肿瘤。烟雾者会伸出舌头捆绑幸存者并且加以拖行。血量为250.
女巫
特殊感染者的一种，身上几乎没有衣物，有一对亮红色的眼睛和血红色的爪子。求生之路2的背景分白天和黑夜。白天时女巫是边哭边走动的，夜晚时女巫是蹲在地上哭的。在一定范围内，玩家可以听见女巫哭泣的声音。人类对其挑衅时，不会主动攻击。但一旦激怒，则会用锋利的刚爪重伤甚至杀死人类（视难度而定）。血量较多。她是唯一一个玩家不能操控的角色. 血量为1000
坦克
特殊感染者的一种，体型极为巨大，特征为粗壮的手臂和低沉的吼叫声，攻击力和生命值极高。其惊人的攻击力道可以将幸存者，其他感染者，甚至是汽车垃圾箱轻易击飞。除此之外，坦克也会挖开地面水泥块以投掷向人类。由于骨骼的变异强化，射击坦克头部不会造成额外伤害。由于类似狂犬病的变异让坦克异常狂暴，若是长时间没有攻击到人类或者追上人类，坦克会因为“抓狂”式的困惑而死去。在对抗模式中，这个设定体现为控制权，若是玩家控制的坦克长时间没有目击到生还者，将会累计困惑值，触发困惑后控制权将交给另一位感染者玩家，成功攻击到玩家会重置困惑值。
血量在简单/普通/困难/专家战役中为 3000/4000/6000/8000，由玩家控制时则为6000.
暴冲者 特殊感染者的一种，特征是吊带工作服，身型巨大，右手巨大无比，左手细小以及低沉的吼叫声。会直冲向幸存者，并把幸存者抓起，然后抓着幸存者一直向前冲，直到撞到墙壁等障碍，就会不断把幸存者撞击地面。抓着幸存者直冲时若果被其他幸存者阻挡，会撞开直线行径上的其他幸存者。血量为600
喷吐者 特殊感染者的一种，特征是女性样子，口部能够张开得很大，口中不断流出绿色液体，发出较尖锐的叫声。能把绿色的腐蚀性液体喷射到远处，当幸存者碰到液体时，幸存者会持续受伤，直到离开液体范围。当喷吐者被杀死时，身体会渗出同样的绿色液体。血量为100
骑师 特殊感染者的一种，特征是驼背，会发出奇怪的笑声。会跳上幸存者的背上，骑着幸存者，被骑着的幸存者会不能受控的乱走（于对抗模式则由操纵骑师的玩家控制幸存者行走），骑师也会用双手对幸存者施加伤害，被骑着的幸存者将无法自救。当幸存者倒下时，骑师也会停止骑着幸存者。如果幸存者地处高楼、河边等地方，被Jockey骑到，Jockey可以直接把感染者拉至楼下，同归于尽；或者使幸存者双手挂着河岸、高楼，处于倒地状态，必须让队友救起才可行动。血量为325
《求生之路2》对于幸存者以及环境描绘更加逼真、个性更加鲜明。强大的HUD使得紧张的动作更加容易理解，整个游戏保持着B级电影的韵调。画面不是他的特长，但是仍然可以算是一款视觉效果很不错的产品。整体声效表现出色，提醒玩家去等待僵尸BOSS、武器的声音和呻吟、尖叫共同营造了氛围，而且人物旁白有些适当的夸张。（IGN评）
《求生之路2》丢失了原作的一些阴暗，令人毛骨悚然的气氛，而正是这些因素使得原作显得十分出众。城市的阴森感和恐怖的音效一去不复返。取而代之的是阳光明媚的南方都市。《求生之路2》缺失了惊吓的要素，失去了一些原作的味道。增加一些电闪雷鸣和风雨雪的天气或许是一个不错的补充。（游民星空评）
武器
《求生之路2》在继承了《求生之路1》的基础上增加了许多新的道具，玩家在游戏中可以观察到。武器主要分为枪械和近战武器，其中枪械包含手枪、突击步枪、冲锋枪、霰弹枪和狙击枪；另有一种大型枪械，如火焰喷射器、火箭炮等可以对感染者造成极大的范围伤害；而近战武器则包含平底锅、链锯、消防斧、吉他、板球板、球棒、武士刀、开山刀、警棍和铁撬。
名称 介绍
手枪
普通手枪：精度一般，攻击力较低，可以通过拾取第二把变为双持。
麦林手枪：大口径的沙漠之鹰，射速较慢但威力巨大，并具有穿透力。射击普通感染者的任何部位都能撕下大块血肉，并将其马上杀死。
微型冲锋枪
乌兹：杀伤力低，精度较差，射速高。
消音冲锋枪：和乌兹的杀伤力类似，但射速更快。
MP5: 隐藏武器，后座，精度，杀伤力均在微型冲锋枪里最优。
泵动式霰弹
所有的霰弹枪在极近距离内都能造成5倍伤害
木枪托霰弹：射速较慢，但近距离威力极大。
铬合金托霰弹枪：和木托霰弹枪相比，总杀伤力较低，但是弹丸更集中
突击步枪
M16：属性均衡的突击步枪，后坐力和精度均为最佳，射速最快。
AK47：精度较差，射速最慢，但是单发杀伤力极高的大口径突击步枪。是攻击坦克的首选
Scar 战斗步枪：只能三连射模式发射的步枪，威力较为M16大，但不及AK47
SG552：杀伤力同M16，但有微型瞄准镜。
半自动霰弹
战术霰弹枪：能半自动速射的霰弹枪，爆发力巨大。是击杀女巫的首选
格斗霰弹枪：和战术霰弹枪相比总威力稍低，但弹丸集中得多
狙击步枪
猎枪：威力足，射程远，精度高的半自动武器，是击杀任何特殊感染者的利器，但对付尸潮乏力
军用狙击枪：和猎枪相比，拥有大了一倍的弹匣，精度稍差，但仍然非常好
重型武器
M60： 子弹无法补充的大口径机枪，威力接近AK。击中普通感染者的任何部位都会让其粉身碎骨
榴弹发射器：榴弹无法补充的一发一装填的榴弹发射器，溅射范围内杀死一切普通感染者
近战武器
大多数时候指冷兵器，包括平底锅、链锯、消防斧、吉他、板球板、球棒、武士刀、开山刀、警棍和铁撬等。作用方式和徒手差不多，可以在近距离击杀感染者。
链锯：无法补充汽油的大型近战武器，可以麻利的切碎所有触碰到启动锯刃的普通感染者。对于特殊感染者，电锯每秒钟会造成1000点伤害
投掷武器
土质炸弹：手榴弹式武器，引信点燃时会发出蜂鸣巨响直到引爆，蜂鸣巨响将吸引普通感染者的注意力。
燃烧瓶：装满了酒精的燃烧瓶，投掷触地后会在大范围内制造15秒的火海。普通感染者被点燃后立即丧失行动能力并在数秒后死亡。特殊感染者被点燃后会持续损失生命直至死亡，即使是坦克，除非特殊感染者利用湖泊扑灭火焰。由AI控制的坦克被点燃后，其行动速度会在剧痛中加快；由玩家控制的坦克则不会获得加速。
呕吐者胆汁： 提炼于呕吐者的尸体。投掷后会散开成为气雾，作用期间普通感染者会在气雾处互殴而无视人类。如果特殊感染者被溅中，则会被普通感染者围殴。
特殊道具
急救包：可以永久性回复所受伤害80%的一次性用品，包扎时间为5秒。若幸存者进入濒临死亡的状态时（黑白视野，能听到自己的心跳），急救包能将他们从这个状态拯救出来。可以替队友包扎
止痛药：获得50点临时生命值，临时生命值随着时间流失，在永久生命值高于1时不会承受伤害。临时生命值最大的作用是让幸存者暂时止痛而不会以受伤姿态低速行走。可以投掷给队友。
除颤器：幸存者因为绝大部分情况而死去时，每个除颤器可以将他们复活一次。因从高处坠落摔死的幸存者无法用此方法复活。复活后的幸存者有50的永久生命值
燃烧弹药包：部署后每位幸存者可以获得与当前使用主武器每个弹匣（榴弹发射器除外）容量一致的燃烧弹数量，燃烧弹立即杀死普通感染者，点燃特殊感染者。但这种点燃与燃烧瓶不同，它不是永久的。
高爆弹药包：类似燃烧弹药包，高爆弹也能立即杀死普通感染者并让他们四分五裂，同时对于坦克外的特殊感染者，射击他们能使之震慑。对于冲锋中的爆冲者和坦克，只能起到减速效果。对于写实模式下，困难及以上的女巫，只有射击其头部才能震慑之。
另外，高爆弹爆炸的溅射威力与范围均与主武器威力成正比。
肾上腺素：注射后获得25点临时生命值，并且10秒内大幅度提升包括行走，更换弹匣，开启机关，使用道具等所有行动速度，另外收受普通感染者攻击时也不会因为疼痛而减速，在浅水中也不会因为水阻而减速，推搡的疲劳也会暂时消失，推搡力度也会增加。但是听觉会受到影响
镭射瞄准器：可以无限制地装备在主武器上，大幅度增加射击精度。对于霰弹枪和榴弹发射器，没有任何实质性作用，对于AK47，M60与消音微冲则增幅巨大，其中AK47将获得没有装备瞄准器时蹲射的精度。装备镭射瞄准器的AK47可谓是没有任何缺点的主武器。
消耗品
游戏中的消耗品有急救包和肾上腺素等，它是携带品可以在剧情中可以找到，当玩家失去血量的时候可以使用它恢复。
主要包括急救包、止痛药、血包和肾上腺素，它们可以给予玩家回复生命值，在游戏中的急救箱里可以搜刮到。
除了治疗道具外，游戏中枪械会消耗对应的弹药。游戏武器是基于真实枪械设计，所以弹药也与现实中的物品类似，同一种弹药可以装填多种相同口径的武器。
游戏中无论是哪张地图都是充满建筑物的，整体偏黑暗风格，游戏地图采用无缝设定，一经加载便不会出现其他等待的情况。
四人组因为有免疫能力而幸存，他们在城市中搜寻并来到了一栋大楼的楼顶上。然后遇到了救援直升机随即开始了三个部分十数个战役的地图的求生之旅；而每逃离一次就离北方的一个美军军事基地越来越近。
游戏中的战役地图也可用于合作模式，单人模式玩家只能操控一个角色其余三者为AI，而合作模式则是四位玩家共同作战。
游戏模式
《求生之路2》除了保留了旧有的三种模式外，更新增了“清道夫模式”和“写实模式”。
在游戏中，玩家要和其他幸存者角色（共四人）一起合作，逃离被病毒感染的区域并对抗沿路上的感染者。在逃亡的路上，玩家需要启动地图上的一些机关，好让幸存者能够继续前进，但此举会引起大量感染者的来袭。在《求生之路2》中，有部份的机关被启动后，感染者会不断地来袭，幸存者需要去启动另一个机关，才能停止感染者的来袭。
清道夫模式
在清道夫模式中，玩家被分成两组，幸存者及感染者。幸存者要在有限的时间内尽量收集油桶并在汽油装进收集汽油的装置里（如发电机、跑车等）。感染者就要阻止幸存者收集油桶。当双方都分别扮演过感染者和幸存者后，回合便会结束，收集得最多油桶（或者用最少时间）的队伍为胜。在清道夫模式中，感染者中的喷吐者喷出的酸液可以破坏油桶。
写实模式
写实模式的目标跟战役模式一样，幸存者要逃亡到安全的地方。
在写实模式中，队友伤害会更高，队友和物件的发光轮廓会消失，玩家死亡后不会在复活，必须要进入下一小关才会复活，而玩家要杀死普通感染者就必须射击其头部。这让游戏变得更有挑战性。
突变模式
突变模式是官方DLC以后提供的各种特殊游戏模式，这里介绍各模式和使用方法，以官方随升级打开的为准，高版本可以使用之前打开的所有模式，所以有一份最新版游戏才是王道。
战斗系统
游戏中当玩家出了安全屋就要面临无数的感染者，玩家需要尽可能的生存，直到到达终点。在战斗中玩家会被感染者所击倒击晕，如果是在楼顶边缘甚至会被击飞出去。如果玩家的血量过低，可以在附近的建筑物里寻找急救包治疗自己，如果队友身上拥有急救包，也可以通过沟通帮助玩家治疗。在遭遇普通感染者时，他们的弱点在于头部；操作精准的玩家可以直接爆头击杀，这些也只是针对普通感染者而已，如果是特殊感染者爆头只是会增加至于4倍伤害而不会一击必杀。射击坦克和女巫头部不会获得额外伤害，但是在困难以上的难度下，射击女巫的身体会遭到伤害减少。
成就系统
名称 获得方法
PRICE CHOPPER 于商场战役中存活下来
MIDNIGHT RIDER 于嘉年华战役中存活下来
RAGIN' CAJUN 于沼泽战役中存活下来
WEATHERMAN 于工厂战役中存活下来
BRIDGE BURNER 于教区战役中存活下来
STILL SOMETHING TO PROVE 在专家模式中通过任何战役并存活下来
THE REAL DEAL 在写实模式中通过任何战役并存活下来
CONFEDERACY OF CRUNCHES 完成战役并只使用近战武器
HEAD HONCHO 使用近战武器斩首200名感染者
CLUB DEAD 利用各种近战武器杀死感染者
CHAIN OF COMMAND 使用电锯杀死100名感染者
TANK BURGER 使用近战武器杀死Tank
SHOCK JOCK 使用电击器复苏10个丧生的生存者
THE QUICK AND THE DEAD 在肾上腺素的加速效果下拉起10个无行动能力的生存者
ARMORY OF ONE 让您的团队使用升级弹药
BURNING SENSATION 使用燃烧弹药杀死50个感染者
DISMEMBERMENT PLAN 利用一发的榴弹爆炸杀死15个感染者
SEPTIC TANK 使用胆汁炸弹炸开Tank
CRASS MENAGERIE 杀死每一种特殊感染者于同一战役
DEAD IN THE WATER 于水中杀死10个沼泽战役中的泥巴人
ROBBED ZOMBIE 收集10瓶胆汁炸弹
CL0WND 按小丑的鼻子10次
FRIED PIPER 使用汽油弹烧死小丑率领的10个感染者
LEVEL A CHARG 被Charger撞倒前使用近战武器杀死他
ACID REFLEX 杀死Spitter于她随地吐痰前
A RIDE DENIED 于2秒内杀死Jockey并解救被骑着的同伴
STACHE WHACKER 证明你的速度比Moustachio快
GONG SHOW 证明你是比Moustachio更强
GUARDIN' GNOME 于嘉年华战役中拯救Gnome Chompsk
WING AND A PRAYER 保护自己免于飞机坠毁防守时而被伤害
SOB STORY 安全通过工厂战役并不杀死任何一只Witch
VIOLENCE IN SILENCE 在教区战役前往坟场的路上没有触动任何警报
BRIDGE OVER TREBLED SLAUGHTER 于3分钟内通过教区战役最终章的大桥
HEARTWARMER 于对抗模式离开安全室并使用电击器复苏已死的队友
STRENGTH IN NUMBERS 协助你的队伍于对抗模式或回收模式中胜出
QUALIFIED RIDE 扮演Jockey骑劫幸存者超过12秒
BACK IN THE SADDLE 扮演Jockey只用一条命就骑着两名不同的幸存者身上
RODE HARD PUT AWAY WET 扮演Jockey 并引导幸存者进入Spitter的呕吐范围
GREAT EXPECTORATIONS 扮演Spitter使用单一呕吐并成功攻击四名幸存者
A SPITTLE HELP FROM MY FRIENDS 扮演Spitter吐在被Smoker拉住并无抵抗能力的幸存者身上
SCATTERING RAM 扮演Charger在一次集气撞击里推撞整个幸存队伍
MEAT TENDERIZER 扮演Charger连续攻击单一幸存者超过15秒
LONG DISTANCE CARRIER 扮演Charger推撞幸存者超过80英尺
BEAT THE RUSH 于生存模式只使用近战武器抵抗并获得奖牌
HUNTING PARTY 赢得一场回收模式的比赛
GAS GUZZLER 于回收模式中收集100个燃油筒
CACHE AND CARRY 于同一轮的回收模式比赛当中收集15个燃油筒
SCAVENGE HUNT 扮演特殊感染者阻止幸存队伍回收任何一个燃油筒
FUEL CRISIS 扮演生存者一方并于回收模式当中并成功进入加时赛
GAS SHORTAGE 扮演特殊感染者于回收模式比赛当中成功突袭正在使用燃油筒的幸存者超过25次
