1894年（清光绪二十年）8月20日生，陕西泾阳人。晚清陕西女首富周莹堂侄，本名吴玉衡，乳名秃子。“玉衡”取自《书经》“陈璇玑之玉衡”之义，是北斗七星之一。1901年，祖母决定为孙子改名，以破除不祥，增强体质。于是，请玉衡的姑丈，诗人陈伯澜另取新名。这是吴家的大事，好酒好肉使主客如在节日之中，醉眼蒙眬的姑丈在一张破纸片上写出“陀曼”二字，吴玉衡也就变成了吴陀曼。吴宓之名是吴宓在1910年报考清华学校时自己所取。当时他随手拿出石印本《康熙字典》，在某册某页，闭目确指，得一“宓”字，意为安静。吴宓的字“雨僧”多认为出自南宋词人蒋捷的词《虞美人·听雨》：“而今听雨僧庐下，鬓已星星也。”一句。
1907就读于三原宏道书院，受关学熏陶，与于右任、张季鸾同为“关学”余脉。1911考入北京清华学校（今清华大学前身）留美预备班。1912年春，清华学校因清廷倒台，民国改制而暂时休学，时在上海圣约翰大学读书的北方“乡下人”吴陀曼，被一些小洋奴的子弟同学所讥笑，他们趁吴陀曼课间外出，便在黑板上写下颇具讽刺意味的“糊涂men”。待吴陀曼进门，教室里扬起一阵笑声。他莫名其妙地环视四周，方发现在同学们的笑声里，是把“吴陀曼”与黑板上“糊涂men”连在一起。于是，他决定以后在发表言论的场合，用“吴宓”，而不用“吴陀曼”。1917年23岁的吴宓赴美国留学，先攻读新闻学，1918年改读西洋文学。先在弗吉尼亚大学英国文学系学习，获文学学士学位。次年转入哈佛大学研究生院，师从新人文主义文学批评运动领袖白璧德教授，研习比较文学、英国文学和哲学。与陈寅恪、汤用彤并称为“哈佛三杰”。留美十年间，吴宓对19世纪英国文学尤其是浪漫诗人作品的研究下过相当的功夫，有过不少论著。
1921年吴宓回国，即受聘在国立东南大学（1928年更名中央大学，1949年更名南京大学）文学院任教授，讲授世界文学史等课程，并且常以希腊罗马文化，基督教文化、印度佛学整理及中国儒家学说这四大传统作比较印证，开设“中西诗之比较”等课，开中国比较文学研究之先河。吴宓在南京大学与梅光迪、柳诒徵一起主编于1922年创办之《学衡》杂志，11年间共出版79期，于新旧文化取径独异，持论固有深获西欧北美之说，未尝尽去先儒旧义，故分庭抗议，别成一派。这一时期他撰写了“中国的新与旧”、“论新文化运动”等论文，采古典主义，抨击新体自由诗，主张维持中国文化遗产的应有价值尝以中国的白璧德自任。他曾著有《吴宓诗文集》、《空轩诗话》等专著。1924年赴沈阳，任东北大学外国文学系教授。次年清华大学成立，吴宓任清华大学研究院主任，聘请当时学术界最负盛名的梁启超、王国维、陈寅恪、赵元任等四位学者为研究院导师，一时号称得人。研究院被称为“国学研究院”，为国家培养了不少优秀的国学人才。
吴宓离开东大后到东北大学、清华大学外文系任教授，1929年9月钱钟书考入其父钱基博曾执教的清华大学外文系，成为吴宓的得意门生，师生间常有诗词赠答与唱和，然而1937年因钱钟书一篇书评，师生关系曾紧张了多年。1928年，吴宓兼任天津《大公报·文学副刊》主编，他编古典文学，邀请清华大学中文系教授朱自清编新文学。1930年，吴宓赴欧洲旅游，先后游历了英国、法国、意大利、瑞士、德国等许多国家，访问了雪莱、司各特、卢梭等人的遗迹。次年结束欧洲归国，任清华大学外文系教授兼系主任。他按照哈佛大学比较文学系的方案创办清华大学外文系。明确提出培养目标为造就“博雅之士”。在他的努力下，清华大学外文系很快成为国内第一流系科。
吴宓于1941年被教育部聘为首批部聘教授。1943-1944年吴宓代理西南联大外文系主任，1944年秋到成都燕京大学任教，1945年9月改任四川大学外文系教授，1946年2月吴宓推辞了浙江大学、河南大学要他出任文学院院长之聘约，到武昌武汉大学任外文系主任，1947年1月起主编《武汉日报·文学副刊》一年，其间清华大学梅贻琦和陈福田一再要他回去。至1949年广州岭南大学校长陈序经以文学院院长之位邀他南下，且其好友陈寅恪亦在岭南，教育部长杭立武邀他去台湾大学任文学院长，女儿要他去清华大学，而他即于4月底飞到重庆到相辉学院任外语教授，兼任梁漱溟主持的北碚勉仁学院文学教授，入蜀定居了。1950年4月两院相继撤消，吴宓到新成立的四川教育学院，9月又随校并入西南师范学院历史（后到中文系）任教。结果是虎落平阳，晚景甚为不佳。
至“文革”到来，吴宓成为西南师院批斗的大罪人，以种种罪名蹲入“牛棚”，到梁平劳改，受尽苦难。76岁的老人干不动重活，还被架上高台示众，头晕眼花直打哆嗦，被推下来跌断左腿。之后又遭断水断饭之折磨。腿伤稍好，即令打扫厕所。
1971年病重，右目失明，左目白内障严重，就只好让他回重庆养病。1977年吴宓已生活完全不能自理，只好让其胞妹吴须曼领回陕西老家，他终于得到了一些妹妹的照顾并且感受到了一些温馨，延至1978年1月17日病逝老家，终年84岁。1979年8月平反昭雪。1981年1月17日，吴宓的骨灰，由吴须曼送至安吴堡，葬在白雪笼罩的嵯峨山下。
二十世纪五、六十年代，编写有《世界通史》、《外国文学》、《外国文学名著选读》、《中国文学史大纲》、《汉字字形、字音沿革（发展变化）简表》、《简明英文文法》、《法文文法》、《拉丁文文法》等讲义和教材。
1920年在哈佛大学发表《红楼梦新谈》（《红楼梦研究参考资料》第三辑，人民文学出版社，1976年），后用中、英文发表有论文《石头记评赞》、《红楼梦之文学评价》、《红楼梦与世界文学》、《红楼梦之人物典型》。任学衡杂志总编辑，出版79期。任大公报文学副刊编辑，出版316期。任武汉日报文学副刊编辑（1947年，撰、校、编），出版52期。用文言及旧诗韵律译西洋文学理论及名著多篇，刊于学衡杂志和大公报文学副刊上。曾应正中书局之邀校译《袖珍牛津英汉双解字典》，任总校。出版有《吴宓诗集》（上海中华书局1935年）。1956年将珍藏的世界历史、文学书籍738册译出书名、附上作者简历、内容提要，捐赠给西南师范大学图书馆（现西南大学图书馆）。
吴宓在中国开创了世界文学和比较文学的研究，把比较文学引入中国学术领域，曾发表了《新文化运动》和《中国之新旧事物》等多篇重要的比较文学论文，为比较文学学科的建立打下了牢固的基础。吴宓还是我国比较文学的先驱，他不仅是我国第一个系统学习比较文学的学者，而且是在高等学校开设比较文学课程和运用其理论与方法研究中国文学的第一人。早在1920年，吴宓先生就在《留美学生季报》上发表了《记新文化运动》和《中国新旧说》两篇文章，首次向国内知识界介绍了比较文学这个概念。吴宓通晓世界多种语言和在外国语言文学方面的精深造诣，奠定了他对世界文学对比研究的坚实基础。吴宓1921年回国后，在清华大学开设了“中西诗之比较研究”，使比较文学才开始进入中国高等学府的课堂。吴宓用比较文学的方法研究《红楼梦》，为我国“比较文学”学科之首创。吴宓还用这种方法向学生讲授西欧文学，为我国培养了第一代比较文学的研究人才。吴宓的学识，从他开设的课程门类之庞杂可窥见一斑：英语、翻译术、修辞原理、英文作文、希腊罗马文学、西方文学概论、英诗选读、英国散文选、英国小说、英国浪漫诗人、欧洲名著选读、英国文学史、西洋文学史、世界文学史、欧洲古代文学史、人文主义研究、中西比较文学、欧洲古代近代史、英国历史、希腊罗马史、世界古代及中世纪史、世界古代史、世界上古史、世界通史、文言文导读、中国小说、《红楼梦》研究、中国文学、古代文学史……，如此这般，丰富得惊人。他的学生评说吴宓，他是博雅通才，博通古今阅尽中外，在人文社科领域，你很难界定他是哪一门学科的专家，而你又不得不承认他在哪一门学科都可称得上专家。
1925年初，清华学校欲设立国学研究院，在校长曹云祥主持下，由国学研究院主任吴宓出面，先后聘请了王国维、梁启超、赵元任、陈寅恪、李济为教授，这就是后来名动天下、流传久远的“五星聚奎”。他们都是我国近代最杰出的学者，清华大学老校长梅贻琦曾说：“所谓大学者，非谓有大楼之谓也，有大师之谓也。”当年，清华国学研究院正是由于拥有他们，创办后，开创出一股研究国学的新风气，桃李门生、私淑弟子遍充几代中国国学界，成为中国近代教育史上的一个奇迹。研究院开创的优良传统，在清华园延续，成为清华英才辈出的一个重要原因。其声望就超过了早于它创立的同类学校，并且，清华国学院由此开始，建立了中国学术独立、思想自由的传统。冯友兰曾说：“雨僧（吴宓）一生，一大贡献是负责筹备建立清华国学研究院，并难得地把王、梁、陈、赵四个人都请到清华任导师，他本可以自任院长的，但只承认是‘执行秘书’。这种情况是很少有的，很难得的！”另外当国学大师王国维自沉颐和园前，遗书中指定陈寅恪和吴宓处理自己遗留下来的书籍。由此可见王国维对吴宓先生的信任。
在南京任教期间，与柳诒徵、刘伯明、梅光迪、胡先骕、汤用彤等创办《学衡》杂志，任总编辑。该刊11年间共出版79期。其宗旨主要是提倡国学，兼介欧美学术。因于白话文持异议，与当时的新文化运动形成对峙之势。这一时期他撰写了“中国的新与旧”“论新文化运动”等论文，采古典主义，抨击新体自由诗，主张维持中国文化遗产的应有价值，尝以中国的白璧德自任。吴宓认为“只有找出中华民族文化传统中普遍有效和亘古长存的东西，才能重建我们民族的自尊”。在“五四”运动之后，社会上提倡白话文、作新诗成为时尚，吴宓却在介绍西方文艺理论，宣传新人文主义的同时，大写文言文，作白话诗，声称要“昌明国粹”，弘扬优秀传统文化。在新文化运动如火如荼、人们对传统文化极尽声讨的时代，吴宓创办《学衡》，主张中西融合，既要吸收西方先进文化，又要保留传统优秀文化，正是他在学术上“求衡”的体现。他的主张使自己处于新文化运动的风口浪尖之上。但吴宓不惧不让仍坚持“儒道思想为国之本”，因此也被鲁迅戏称为“现代中国的孔夫子”。就像他曾总结自己一生时说道：“吴宓，一介平民，一介书生，常人也；做学问，教书，写诗，均不过中等平平。然宓一生效忠民族传统文化，虽九死而不悔；一生追求人格上的独立、自由，追求学术上的独立自由，从不人云亦云。”他并不是要为自己立一家之言，而是试图将民族文化放在世界文化的视域内，去寻求一种普遍的、做真学问的道路。今天看来，这种当年被冠以“文化保守主义”的主张，已经分明表现出了它的前瞻性及现实价值。然而，长期以来形成的非此即彼的二元对立的思维模式往往会形成这样的观念，似乎肯定了吴宓就意味着否定新文化派。也正是这一点，为他的人生打上了悲剧的底色。而之后在文革中，按照“反鲁迅就是反党”的政治逻辑，吴宓因为恶毒攻击无产阶级伟大的文化旗手鲁迅自然就成了“货真价实的资产阶级学术权威”，受到残酷批斗和监禁劳改，但他依然不思“悔改”，蹲身牛棚，犹大写“我罪实质，是认为中国文化极有价值，应当保存并发扬光大”一类文字。于是，又被扣上一顶“现行反革命”的帽子。在批斗中，致左腿骨折，后来又双目失明。
