1923年在上海《民国日报》副刊《觉悟》上发表短篇小说《不幸的小草》，1925年3月在《妇女》杂志上刊出的短篇小说《鸢飞鱼跃》，都具有鲜明的反封建色彩。1927年结婚，回茂林当小学教员。
1929年秋进入清华大学经济系，一年后转入中文系，他曾与林庚、李长之、季羡林并称“清华四剑客”；在清华大学时期，是吴组缃文学创作的高峰阶段，1932年创作小说《官官的补品》，获得成功。1934年创作《一千八百担》。作品结集为《西柳集》、《饭余集》。他创作的小说《一千八百担》、《天下太平》、《樊家铺》等，以鲜明的写实主义风格享誉文坛。尤其是小说《一千八百担》，借宋氏家族的一次宗族集会，形象地再现了20世纪30年代中国农村社会经济制度的衰落。吴组缃的创作朴素细致，结构严谨，擅长描摹人物的语言和心态，有浓厚的地方特色，堪称写皖南农村风俗场景第一人。1935年中断学习，应聘担任了冯玉祥的家庭教师及秘书。1936年与欧阳山，张天翼等左翼作家创办《小说家》杂志。1938年作为全国文艺界抗敌协会发起人之一，与老舍共同起草《中华全国文艺界抗敌协会宣言》，任协会常任理事。1943年3月出版长篇小说《鸭嘴涝》(又名《山洪》)，描写抗日战争中农民民族意识觉醒的曲折历程，塑造出章三官这个质朴善良，坚韧勇敢的农民形象,是抗战文艺园地中的一朵奇葩。
1946年至1947年间随冯玉祥访美，此后任金陵女子文理学院教授、清华大学教授和中文系主任。1952年任北京大学教授，潜心于古典文学尤其是明清小说的研究，并历任中国文联与中国作协理事，《红楼梦》研究会会长。文革期间被打成“牛鬼蛇神”，遭受迫害。
吴组缃从小就读于私塾和他父亲创办的育英小学。1921年离开家乡，先后回茂林同沈菽园女士结婚，在养正、福群小学任教员。1929年考入清华大学，1933年升入清华研究院，专攻中国文学，毕业后去南京工作。1935年应聘担任冯玉祥的国文教员，兼做秘书工作达13年之久。他自己在回忆这段经历时充满深情地赞扬冯玉祥尊师重教：“冯玉祥爱国、主张抗日，拥护共产党，很了不起。他是《三国演义》的信徒，学刘备三顾茅庐，尊重知识分子。他看过我的作品，请我去当国文教员。我二十多岁，他五十多岁，我每次去上课，他都到大门口迎接。坐下来讲课，他双手捧茶给我。他做好作文，双手捧给我：‘吴先生，请你给我改一改’。……”抗日战争期间，吴组缃参与起草《中华全国文艺界抗敌协会宣言》，并当选为“文协”常务理事。武汉撤退后随冯玉祥到重庆，在西南联大执教。1946—1947年，曾随冯玉祥去美国考察。回国后任南京金陵女子文理学院国文系教授，一直到中华人民共和国成立。
1949年10月后，吴组缃任北京大学中文系教授，并担任全国文学作者协会委员、中国文联、中国作协理事、中国作协书记处书记、《人民文学》编委、北京市文联委员、北京市作协副主席、《红楼梦》研究会会长。解放初期参加过土地改革、赴朝慰问中国人民志愿军等社会活动。1956年加入中国共产党，1979年加入中国民主同盟，被选为中央委员。1981年赴美讲学，出现“吴组缃热”。
吴组缃是我国著名的作家，他写的小说、散文大多取材于家乡。他的《官官的补品》、《箓竹山房》、《一千八百担》、《天下太平》和《樊家铺》等短篇小说，在文坛上产生了重要影响。这些作品反映泾县茂林一带农村经济破产、民不聊生的现实，对黑暗势力进行了无情的鞭挞，对底层人民寄予无限的同情。他的作品不仅在语言、对话中采用了许多当地的方言，而且他描写的对象也能在茂林一带找到原型。他熟知当地人的喜怒哀乐，因而写的十分传神，可以说是典型的“乡土文学”。他对茂林一带的方言有种“偏爱”，这是一种文化层次较高、含义深刻、比喻生动而又大众化和通俗型的语言。他写的长篇小说《山洪》，是反映新四军在皖南抗战的故事，可以用“茂林话”来通篇阅读。其中描写的人物、掌故、生活场景和儿歌，都是当地人所熟知的，读起来倍感亲切。
他对家乡充满深情，用自己的笔耕之资一万元人民币，捐给茂林小学作为奖学金，意在培养人才。他说：“我在北大教书，每年高考之后我去翻新生名册，希望有茂林的学生上北大念书。”他告诫家乡人不要妄自菲薄，要有奋发进取精神，集中力量搞四化，关心教育，抓教育，培养人才，为四化做贡献。
西柳集（小说集） 1934年7月，上海，生活书店
饭余集（小说散文集） 1935年12月，上海，文化生活书店
鸭嘴涝（长篇小说） 1943年3月，重庆文艺奖助金管理委员会出版部出版，1946年改名《山洪》，由上海星群出版公司再版
吴组缃小说散文集 1954年5月，人民文学出版社
说稗集（古典小说论评集） 1987年8月，北京大学出版社
宿草集（小说集） 1988年4月，北京大学出版社
拾荒集（散文集） 1988年8月，北京大学出版社
苑外集（文艺评论集） 1988年8月，北京大学出版社
宋元文学史稿（与沈天佑合著） 1989年5月，北京大学出版社
吴组缃被称为一位智者。在他的弟子刘勇强眼里：“吴先生非常敏锐，很有智慧，聊起天来，滔滔不绝、神采飞扬、妙语连珠。”
他同时又被称为一位勇者。子曰：“吾道一以贯之”，吴先生的“尺度”也始终一以贯之。“他从不会因人而变、因事而变、因时而变。”北大中文系教授孙玉石评价道，“他要一个导师应有的尊严。他尊重自己的尺度。”
1929年，吴组缃考入清华大学经济系，次年转入中文系，毕业后，在清华研究院继续学习，但没读完研究生就离开了。他的传记记述到此往往语焉不详。就此，吴先生的弟子张健曾特意向他探究过其中原委。
据吴先生说，读研究生期间，他曾选了国学大师刘文典的六朝文学课，在学期作业中，他骂六朝文学是娼妓文学，刘教授非常生气，就给了他一个不及格。但刘教授同时也托人带口信给他，只要他改变观点，就可以过关。当时，吴组缃已经结婚生子，全家要靠他的奖学金生活。一门课不及格，就意味着拿不到奖学金，而拿不到奖学金，全家人的生活就没有着落，也就意味着他不能再继续学业。但吴组缃硬是没有收回自己的观点，结果不得不中断学业，经人介绍到南京的中央研究院供职。
吴组缃有过长期交往的北大中文系教授方锡德讲过一件小事：上世纪40年代，吴组缃曾应聘四川省立教育学院教授，当时是在学期中间，校方希望他开半学期的课，但要支付给他整学期的薪水。吴组缃当即表示：“这样怎么行？我明明只上了半学期的课，怎么能拿你们一学期的薪水？”
“文革”期间，吴组缃自己被打成了牛鬼蛇神，夫人被折磨得精神失常，但他在军宣队召集的一次征求意见的座谈会上，仍然坦率直言：“想起这场革命，我就有一种毛骨悚然的感觉。”当时许多人很为他着急，怕他挨批，因此劝他承认这个说法不妥，以便了事。但吴组缃执意说这就是他的原始感觉，最终也没有改口。
1985年，刘勇强考取吴组缃的博士生，第一次见到自己的先生，就有一件事给他留下了深刻的印象。那天，正好有一个外地学者来拜访吴组缃，拜访者编了一本清代学者纪昀的《阅微草堂笔记》的选注本，想请吴组缃题签。但吴组缃看后，直率地对那位学者说，自己认为他对纪昀的看法并不妥当，所选的篇目也不理想，因此，不能题写这个书名。
古希腊智者普罗泰戈拉曾经说过一句名言：“人是万物的尺度”。他因此被很多人称为“诡辩派”的鼻祖。有些时候，吴组缃倒确实像是一个“诡辩家”：尊重自己的尺度，很多时候固然需要原则和勇气，但另一些时候，则需要机敏和智慧。
吴先生烟瘾很大，茶几上随时一字儿排开十数只形形色色的烟斗，以备轮番取用。子女多次劝他戒烟，但他总是不接受劝告，而且还发明了一套“以毒攻毒”的理论。张健就曾当场领教过“这个固执、可爱的老头”，振振有辞地对子女们阐述他的“以毒攻毒论”。
吴先生的儿子吴葆刚一直认为，“父亲对事物有自己独到的分析和见解，从不人云亦云”。一次，他告诉父亲杂志上讲竹笋虽然好吃，但主要是纤维，并没什么营养。他父亲立刻反驳道：“熊猫只吃竹子，可是长得胖乎乎的，怎么能说这东西没有营养呢？”
“他时常会流露出一种纯真之心。”刘勇强回忆说。有次，他陪吴先生经过未名湖边，看见有个女孩儿用小石子向湖面上打水漂。于是吴先生很认真地说；“这怎么能行呢？如果人人都这样，岂不是要把湖填平了？”
季羡林曾经这样描述他这位老友：“池塘边上，一个戴儿童遮阳帽的老人，坐在木头椅子上，欣赏湖光树影。”现在，池塘边的木头椅还在，只是“戴儿童遮阳帽”、“欣赏湖光树影”的老人不见了。
在北京西山蓊郁的丛莽中，一座普通坟茔的墓碑上镌刻着两句铭语：“竟解中华百年之恨，得蒙人民一世之恩”。这是墓主——著名作家、学者、教授吴组缃先生对自己一生情事真诚的高度概括。吴老逝世已十年，“古来圣贤皆寂寞”，光阴流水，世事沧桑，对这位风骨卓然的世纪老人，旧人会记得，新一代可知道？
吴老生于1908年，1994年去世，他的经历前一半在旧中国，后一半在新中国。年轻时负笈清华大学，后以早熟的才气创作农村题材的小说，解剖社会人生刻骨见血，态度严谨，被茅盾大师赞为文学“生力军”，并预言他“是一位前途无限的大作家”。记得当年求学读他的成名作、代表作《一千八百担》，因为对作品深刻揭露的南方农村宗族统治复杂关系不很了解，加上小说完全用人物对话刻画性格，推进情节的高超手法，使缺乏鉴赏力的我没有读懂。后来读《天下太平》，我的心被震颤了，作家笔下底层农民惨苦境遇与绝望挣扎，尽管事过境迁，也叫人坚信西哲亚里士多德的名言“贫穷是革命和罪孽之母”，从而相信旧中国农民造反是天经地义。
农民果然造了反，中国革命从农村星火燎原，并且经过浴血奋战取得了成功，新中国建立。吴组缃先生刚过“不惑”之年，赶上改天换地，兴奋欢跃自不待言。可是，历来以写农村写农民著称文坛的吴先生，此后却专心于教学与研究，没有再搞文学创作。据说他这个决定，也是接受周恩来总理的建议。回顾前尘，盖棺论定，不能不赞叹这个决定的世事洞明。
