元朝末年，朝政废弛，社会动乱，农民起义如火如荼，南方各反元武装不断取得胜利。
至正十一年（1351年）刘福通领导的红巾军高举义旗，各地群起响应。江南地区，徐寿辉起兵蕲、黄（今湖北蕲水、黄冈一带），攻占武昌，继取江西、湖南、浙江、四川等地。
陈友谅势力
至正十七年（1357年）九月，陈友谅袭杀倪文俊，自称宣慰使，以邹普胜为太师，张必先为丞相，起兵攻下江西诸路。至正十九年（1359年）十二月，陈友谅挟持正欲迁都龙兴（今江西南昌）的徐寿辉，自称汉王，建都江州。至正二十年（1360年），陈友谅东伐朱元璋，并在途中杀徐寿辉，自立为大汉皇帝，年号大义，控制了长江中游地区。陈冲破朱元璋长江太平防线，兵临集庆（今江苏南京）城下。陈朱双方在集庆城西北的龙湾展开恶战，不巧江水落潮，百艘巨舰搁浅，陈友谅大败，逃走江州（今江西九江）。
至正二十二年（1362年），徐寿辉的另一部将明玉珍在四川称帝，控制了四川。此外，还有方国珍起义于庆元（今浙江宁波），控制了浙东地区。张士诚起兵江北，控制了长江三角洲。
至正二十三年（1363年）四月，陈友谅再出兵进围攻江西洪都（今江西南昌），水陆两军号称60万人，陈友谅还动用水陆两栖作战，水船使用高大但是迟缓的楼船，却围攻洪都不下（守将是朱元璋侄儿朱文正将军），朱元璋在七月亲率20万人救洪都，出身原元军水师叛军的陈友谅于是撤围，在中国最大淡水湖鄱阳湖选择所擅长水战迎战朱元璋。
朱元璋势力
至正十二年（1352年），郭子兴起义占据濠州（今安徽凤阳）。郭子兴死后，朱元璋成为这支起义军的领袖，收罗人才，整顿军队，势力日渐壮大。他采纳刘基等人的建议，制定自己的战略计划：先夺取金陵（今江苏南京），以此为基地，平定江南，最后攻灭元朝，夺取北方，统一全国。
至正十五年（1355年）五月，朱元璋在得到巢湖水寨首领廖永安、俞通海率战舰千艘投诚后，渡过长江，攻占太平（今安徽当涂）。
次年，又率水陆大军攻下集庆（今江苏南京），改名应天，取得了一个战略基地，实现了第一步战略计划。此后数年，由于刘福通领导的红巾军在北方牵制了大量元朝兵力，朱元璋得以先后攻占苏南、皖南、赣北和浙江的部分地区，并开始东与张士诚、方国珍，西与陈友谅的势力相接触。朱元璋要平定江南，实现第二步战略计划，势必同他们特别是同陈友谅进行激烈的争夺。因为陈友谅地处金陵上游，控制了安庆、九江、武昌三个战略重镇，占地广阔，力量强大，仅水军力量就10倍于朱元璋。因此，陈友谅的存在是朱元璋平定江南的最大障碍，他们之间的争战，不仅关系到彼此之间的生死存亡，也必将是争夺南部中国的战略决战。
战前准备
朱元璋分析了当时的形势和自己的处境，认为张士诚专意保守现有地区，不足为虑；而陈友谅正在扩张势力，又轻骄喜功。如先攻张士诚，陈友谅必全力来救，将陷入两面作战的不利境地。因此，决定集中主力先打陈友谅，而对张士诚则采取守势，控制江阴、常州、宜兴、长兴、吉安等战略要点，阻止张军向西发展，并拉拢方国珍，借以牵制张士诚，稳定侧后，减少东顾之忧。正当朱元璋准备攻打陈友谅之际，陈友谅也在积极筹划消灭朱元璋。
引诱陈友谅
至正二十年（1360年）闰五月初一，陈友谅率水军10万越过朱军占据的池州（今安徽贵池），攻占太平，夺取采石，并派人和张士诚联系，企图上下夹击，一举吞灭朱元璋。
朱元璋决定利用应天城池坚固、地形复杂的有利条件，防止张士诚乘机袭击、陷入两面受敌的困境，又针对陈友谅求战心切、骄傲轻敌的心理，采取诱敌深入、设伏聚歼的方针，诱使陈军巨舰由大江深入较狭窄的新河，舍舟登岸，以扬己之长，迫使陈军舍长用短。
为了诱使陈军速来，朱元璋让陈友谅的老友、元朝降将康茂才写信向陈友谅诈降，表示愿为内应，并约定在江东桥（今南京江东门附近）会合，以呼“老康”为暗号。与此同时，朱元璋根据应天的地形条件作了如下部署：常遇春等率兵3万埋伏于石灰山（今南京幕府山）侧；徐达等率兵列阵于南门外；赵德胜率兵横跨新河（今南京城西南）驻虎口城；杨璟驻兵大胜港（今南京城西南15里）；张德胜等率水师出龙江关（今南京兴中门外）；朱元璋自率主力埋伏于卢龙山（今南京狮子山）。并派胡大海自婺州、衢州率兵西攻信州（今江西上饶），威胁陈友谅侧后，进行牵制。
轻敌的陈友谅接到康茂才的信后，信以为真，不待张士诚答复，便于五月初十率军自采石进抵大胜港。待到江东桥连呼“老康”不应，方知受骗，仓促派万人登陆立栅。
突然袭击
朱元璋看到陈军进入伏击圈，乘其登岸立足未稳之际，发出信号，伏兵四起，水陆夹击，陈军大乱，争相登舟而逃。时值退潮，陈军巨舰搁浅，士卒被杀和落水而死者甚多，另有2万余人被俘。陈友谅遗弃巨舰100余艘，乘小舟逃回江州（今江西九江）。朱元璋挥军乘胜追击，夺回安庆、太平，又继续取得信州、袁州（今江西宜春）等地。陈友谅自应天之战失败后，内部矛盾激化，朱元璋乘其内顾不暇，不断向西推进，仅仅一年间，就攻占了蕲州、黄州、兴国、黄梅、广济、乐平、抚州等地，收编龙兴（即洪都，今南昌）守军，连下瑞州、吉安和临江（今江西清江县），实力大大增强，控制区迅速扩展。
至正二十三年（1363年）二月，张士诚派兵围攻小明王的最后据点安丰。小明王向朱元璋告急求援。安丰是应天的屏障，救安丰即是保应天，朱元璋于是于三月率兵渡江救援安丰。四月，陈友谅乘朱军主力救援安丰，江南空虚之机，以号称60万的水陆大军于十一日围攻洪都，占领吉安、临江、无为州。洪都地处赣北平原，位于赣江下游，由赣江向北经鄱阳湖与长江相连，军事地位甚为重要。
陈军登陆后，用各种攻城器械从四面八方向洪都城发起猛攻。守城朱军浴血奋战，死守洪都，坚持月余。此时，朱元璋已回到应天，但主力仍由徐达率领正在围攻庐州。当朱元璋获悉陈友谅全军出动围攻洪都而未直取应天，并悉江水日涸，不利陈军巨舰行动，以及陈军缺粮，士卒多死等消息后，认为这正是消灭陈友谅的大好时机。遂一面命洪都守军再坚守一月，疲惫陈军，争取时间；一面命徐达撤庐州之围，回师应天。
七月初六，朱元璋亲率水军20万，往救洪都。十六日进抵江西湖口。首先派兵守住泾江口（今安徽宿松南），另派一军屯于南湖嘴（今江西湖口西北），切断陈友谅归路；又派兵扼守武阳渡（今江西南昌县东），以防陈军逃跑；朱元璋则亲率水师由松门（今江西都昌南）进入鄱阳湖，形成关门打狗之势。
鄱阳湖决战
陈友谅听说朱元璋大军来援，即撤洪都之围，东出鄱阳湖迎战。一场规模空前激烈异常的生死大决战，就此在鄱阳湖面展开。
二十日，两军在康郎山（今江西鄱阳湖内）湖面遭遇。时陈军巨舰联结布阵，展开数十里，“望之如山”，气势夺人。朱元璋针对其巨舰首尾连接，不利进退，将己方舰船分为20队，每队都配备大小火炮、火铳、火箭、火蒺藜、大小火枪、神机箭和弓弩，下令各队接近敌舰时，先发火器，次用弓弩，靠近敌舰时再用短兵器进行格斗。
次日，双方展开激战。朱军大将徐达身先士卒，率舰队勇猛冲击，击败陈军前锋，毙敌1500人，缴获巨舰一艘。俞通海乘风发炮，焚毁陈军20余艘舰船，陈军被杀和淹死者甚众。但朱军伤亡也不少，尤其是朱元璋座舰搁浅被围，险遭不测。战斗呈胶着状态。从早晨至日暮，双方鸣金收兵，战斗告一段落，双方互有伤亡，不分胜负。
二十二日，朱元璋亲自率领水师出战。但陈舰巨大，朱军舰小不能仰攻，接连受挫。这时朱元璋及时采纳了部将郭兴建议，决定改用火攻破敌。黄昏时分湖面上吹起东北风，朱元璋选择勇敢士兵驾驶7艘渔船，船上装满火药柴薪，迫近敌舰，顺风放火，风急火烈，迅速蔓延。一时烈焰飞腾，湖水尽赤，转瞬之间烧毁陈军数百艘巨舰，陈军死伤过半，陈友谅的两个兄弟及大将陈普略均被烧死。朱元璋挥军乘势发起猛攻，又毙敌2000余人。
二十三日，双方又有交锋，陈友谅瞅准朱元璋旗舰展开猛攻。朱元璋刚刚移往他舰，原舰便被陈军击碎。
二十四日，俞通海等人率领6舰突入陈军舰队，勇敢驰骋，势如游龙，如入无人之境。朱军士气大振，发起猛烈攻击。最后，陈军不支败退，遗弃的旗鼓器仗，浮蔽湖面。陈友谅只得收拢残部，转为防御，不敢再战。当天晚上，朱元璋乘胜进扼左蠡（今江西都昌西北），控制江水上游，陈友谅亦退保诸矶（今江西星子南）。两军相持3天，陈军屡战屡败，形势渐越不利。陈友谅两员大将见大势已去，于是投降了朱元璋，陈军内部军心动摇，力量更加削弱。陈友谅又气又恼，下令把抓到的俘虏全部杀掉以泄愤。而朱元璋却反其道而行之，将俘虏全部送还，并悼死医伤，瓦解陈军士气，从而大得人心。陈军内部分崩离析，士气更加低落。朱元璋判断陈军可能突围退入长江，乃移军湖口，在长江南北两岸设置木栅，置大舟火筏于江中，又派兵夺取蕲州、兴国，控制长江上游，堵敌归路，待机歼敌。
经过1个多月的对峙，陈友谅被困湖中，军粮殆尽，计穷力竭。于是孤注一掷，冒死突围。
八月二十六日，由南湖嘴突围，企图进入长江退回武昌。行至江西湖口时，朱军以舟师、火筏四面猛攻，陈军无法前进，复走泾江，又遭傅友德伏兵阻击，左冲右突，打不开生路，陈友谅中箭而死，军队溃败，5万余人投降。“友德操轻舟荡其锋，身被数创，战益力，手杀数百人，复与诸将遨击邀于泾江口（今安徽宿松南），陈友谅败死。
陈友谅失败
至正二十四年（1364年）二月，朱元璋攻下武昌，陈友谅的儿子陈理投降，朱元璋的势力扩大到原陈友谅的所属地区。
此次水战，从七月二十日开始到八月二十六日结束，前后历时37天，其时间之长、规模之大，投入兵力、舰只之多、战斗之激烈都是空前的。
陈友谅的失败，一个重要的原因是战略指挥上的失误。本来，朱元璋率主力北救安丰，造成应天空虚。如果陈友谅不是先攻洪都，而是以一部兵力对洪都进行牵制，主力顺流东下直攻应天，那么朱元璋将处于陈、张夹攻、进退失据的不利处境。但陈友谅却把矛头指向小而坚的洪都城，致使数十万大军局处于狭小地域，难以展开，且又没有派兵扼守江湖要津，置后路于不顾。
屯兵坚城之下，苦战3月，师老兵疲，士气低落。朱元璋之所以能以少胜多，以弱胜强，以小胜大，正是巧妙地利用了陈友谅错误的结果。面对舰只庞大、装备精良的陈军，朱元璋冷静、敏捷地捕捉敌方的弱点和失误，化不利为有利，进入江西湖口之初，就在武阳水与鄱阳湖、长江与鄱阳湖各隘口，层层派兵扼阻，限制其兵力展开，阻止其发挥多兵大舰的优势，形成了对陈友谅的战略包围，因此从开始便掌握了战略主动权。然后又集中大部战船和兵力逐次打击陈军，并善于利用风向、水流等自然条件，及时抢占有利攻击阵位，不失时机地实施火攻，充分发挥火器的作用，终于以少胜多、以小击大、以弱胜强，创造了中国水战海战史上的著名战例。
此战，朱元璋乘陈友谅军久攻坚城受挫，分兵据守鄱阳湖与长江交汇口处，先断其退路；继集中兵力，巧用火攻，歼其主力；后水陆截击，全歼陈军于突围之际。创造了中国水战史上以少胜多的著名战例，为统一江南奠定了基础。并为以后的北伐和攻灭元朝，统一全国创造了极为有利的条件。
朱陈之战的关键战役鄱阳湖水战直接导致决战阶段结束，它本身是导致明王朝建立的一系列发展中的关键性事件。陈友谅之死和他的大部分舰队的被毁或被俘，使朱元璋取得了他在1362年的挫折中未曾得到的完全的胜利。在此以前，明军一直在与在事实上或潜力上占优势的汉军作战，同时还要对付东面吴军进攻的危险。眼下，由于陈友谅已被消灭，明军能够马上着手吞并江西，并最后拿下湖南和湖北。明的人口因此扩大了两倍，长江地区在1360年的那种持久不决的势均力敌的局面就被排除了。
