当时的君士坦丁堡是全世界范围内人口多的城市，很多来自亚洲、非洲、欧洲的商队、船队在此聚集。瘟疫542年开始在君士坦丁堡爆发，规模空前，破坏性极强，因其爆发适逢拜占庭皇帝查士丁尼在位，故此次瘟疫被后人称为“查士丁尼瘟疫”，其影响范围随地中海而向西延展，使众多地中海岸的国家和地区饱受疾病折磨之苦，因此有时又称其为“地中海瘟疫”。
公元4世纪以后，曾经盛极一时的罗马帝国渐渐分裂为东西两部分。雄距东部的拜占庭帝国的历代皇帝一向以罗马帝国的正统继承人自居，所以一直试图收复失地，重新统一罗马帝国，再现往日的辉煌。到公元6世纪时，拜占庭帝国的皇帝查士丁尼决定采取行动实现这一梦想。于是，查士丁尼于公元533年发动了对西地中海世界的征服战争。然而就在他横扫北非、征服意大利，即将重现罗马帝国辉煌的时候，一场空前规模的瘟疫却不期而至，使东罗马帝国的中兴之梦变为泡影。公元541年，鼠疫开始在东罗马帝国属地中的埃及爆发，接着便迅速传播到了首都君士坦丁堡及其它地区。
当时出现了许多诡异恐怖的情景：当人们正在相互交谈时，便不能自主地开始摇晃,然后就倒在地上；人们买东西时，站在那儿谈话或者数零钱时，死亡也会不期而至。而早感染鼠疫的是那些睡在大街上的贫苦人，鼠疫严重的时候，一天就有5000到7000人，甚至上万人不幸死去。
官员在极度恐惧中不得不向查士丁尼汇报，死亡人数很快突破了23万人，已经找不到足够的埋葬地，尸体不得不被堆在街上，整个城市散发着尸臭味。查士丁尼自己也险些感染瘟疫，在恐惧之中，他下令修建很多巨大的能够埋葬上万具尸体的大墓，并以重金招募工人来挖坑掩埋死者，以阻断瘟疫的进一步扩散。于是，大量的尸体不论男女、贵贱和长幼，覆压了近百层埋葬在了一起。鼠疫使君士坦丁堡40%的城市的居民死亡。它还继续肆虐了半个世纪，直到1/4的罗马人口死于鼠疫。这次鼠疫引起的饥荒和内乱，彻底粉碎了查士丁尼的雄心，也使东罗马帝国元气大伤，走向崩溃。据估计查士丁尼大瘟疫使全世界1亿人丧生。它使541年至700年间的欧洲人口减少约50%，可能也是阿拉伯人征服成功的原因之一。
查士丁尼皇帝也未能幸免而身染此患，深居内廷静养龙体。皇帝身材不高不矮，一般人的个头，体态不瘦却魁伟有力，圆脸庞也不难看，甚至在禁食两天后仍是面不改色。而帝国前线的将士们听说皇帝病了，全然忘记了对皇帝和帝国的庄严承诺与誓言，可能出于对老皇帝的厌倦，也可能是基于罗马帝国军队随意处置皇帝的惯性，他们开始行动了，叫嚷着要换掉皇帝，想再次导演用剑与刺刀抬着皇帝登基的历史剧。在这关键时机，老皇帝查士丁尼的病痊愈了，没有人知道原因，就像没有人知道皇帝的病是如何发作的一样。查士丁尼的威信就如他病愈的躯体一样不可撼动，举剑欲刺的阴谋家们已经来不及撤回自己手中的武器，开始互相指控以逃脱罪名。反心已动而未及行者，庆幸自己的优柔寡断带来的运气。那些一如既往支持皇帝的人更加佩服自己的眼光之深，幻想着忠君之举能带来的官爵厚禄。
六十多岁的老皇帝查士丁尼自己也搞不清楚这场瘟疫给自己带来了什么，在欢喜与忧伤的矛盾心情中看着臣民的无助与挣扎。喜的是，自己的追随者与反对者露出了真实的面目，不用再担心遭人暗算，提心吊胆的日子总算是有了个尽头；忧的是，光复古罗马荣誉的责任更加任重而道远了。395年，伟大的罗马帝国一分为二，产生了东、西罗马帝国。当476年西罗马帝国在蛮族入侵下土崩烟消之时，东罗马帝国凭借着强大的海军，再加上财源的稳定与丰富，以及君士坦丁堡天然的防守屏障，侥幸保存了下来。多少年来，东罗马帝国的皇帝都以收复西罗马帝国的失地作为自己崇高的历史责任。这场瘟疫来得真不是时候，让雄心勃勃的查士丁尼西望罗马城，多年的梦想就在眼前了，没想到一场疾病了断了所有的辉煌与荣誉。可是，又有哪场瘟疫来得是时候呢？只能怪自己运气不够，天命不可违啊！老皇帝如果知道事后这场瘟疫被世人以自己的名字来命名，更是要在九泉之下生出几多的无奈与郁闷。
至于查士丁尼瘟疫的发源地在何处，现在已很难确定，说法不一。有人从现代大多数疾病起源地的角度来推测，认为此次瘟疫起源于肯尼亚、乌干达和扎伊尔一带，顺着尼罗河一路下来，由中非抵达了北非，哺育了辉煌埃及文明的尼罗河也同样可以给人类带来灾祸与痛苦；有人从查士丁尼瘟疫与中世纪爆发的黑死病病症相同的角度来分析，断定此次瘟疫与黑死病的发源地应该一致，即都发源于中亚大草原地带；又有人根据查士丁尼时代大多数疾病发源地的特征，琢磨出此次瘟疫可能发源于喜马拉雅山和非洲中部的结论，这个分析的视角不同，但与前两个推测有重复之处。按照一种充满折中色彩的推测来观察查士丁尼瘟疫，那么它的传播可能与开辟已久的“丝绸之路”有关联。由于波斯人阻隔了陆路的商贸往来，东罗马帝国与东方的交往更多地被迫以海上“丝绸之路”为主，由印度出发途径斯里兰卡，绕过印度半岛，穿越阿拉伯海，抵达波斯湾、红海，瘟疫随着来自中国和印度的丝绸、瓷器一路辗转颠簸，终于可以停歇一下了，它们在此遇到了第一批不幸要被感染的人——埃塞俄比亚人，埃塞俄比亚人一向以商贸中介人闻名，他们买下从中国和印度远涉重洋运来的商品，然后转卖给北面的拜占庭帝国和其他非洲国家，他们怎么也不会想到那些被他们视做宝贝的奢侈品竟然带来了冷血的杀手，他们收获东方商品的喜悦与激动也许根本无法掩饰鼠疫病毒在长期蛰伏后重获天日的兴奋与自由。同样欣喜的碰撞开启了人类新一轮悲剧。
瘟疫确切的发源地实难考证，但似乎有两点是可以明确的：鼠疫到底经历了怎样的历程与磨难来到了君士坦丁堡和地中海，也只有当时与人类基因相差百分之一的老鼠和它背上的跳蚤心里清楚，路漫漫，不知他们是否都满意于自己狂飙后选择的归宿地；另外可以肯定的是，瘟疫不管来自何处，都先后在541年涌到了埃及，在埃及一处名为佩鲁西安的地方整编休养。瘟疫由埃及出发，一部分沿着尼罗河传播到亚历山大里亚城，进而传播到埃及全境，另一部分则等待时日北上拜占庭。
黑死病在1346年到1350年大规模袭击欧洲，导致欧洲人口急剧下降，死亡率高达30%。黑死病被认为是蒙古人带来的。约1347年，往来克里米亚与墨西拿（西西里岛）间的热内亚贸易船只带来了被感染的黑鼠或跳蚤，不久便漫延到热内亚与威尼斯，1348年疫情又传到法国、西班牙和英国，1348年~1350年再东传至德国和斯堪的纳维亚，在1351年传到俄罗斯西北部。估计欧洲有约2500万人死亡。此后在十五、十六世纪黑死病多次再次侵袭欧洲；但死亡率及严重程度逐渐下降。
