出身豪族
东汉末年，宦官专权，横征暴敛，豪族大地主疯狂兼并土地，农民大量逃亡，成为流民。在这民不聊生的情况下，中平元年（184年）爆发了黄巾起义，东汉王朝受到毁灭性的打击。东汉王朝在镇压农民起义的过程中，各地封建割据势力不断扩大，群雄四起，天下大乱。此时的鲁肃不仅不治家事，相反大量施舍钱财，卖出土地，以周济穷困，结交贤者。为此，深受乡民拥戴。
当时周瑜任居巢长，闻鲁肃之名，带数百人来拜访，请他资助一些粮食。当时，鲁肃家里有两个圆形大粮仓，每仓装有三千斛米，周瑜刚说出借粮之意，鲁肃毫不犹豫，立即手指其中一仓，赠给了他。经此一事，周瑜确信鲁肃是与众不同的人物，主动与他相交，两人建立了如同春秋时公孙侨和季札那样牢不可破的朋友关系。
当群雄相互争夺的混战将要扩展到鲁肃家乡时，为了避害，鲁肃举家迁居东城。当时的东城，为袁术的辖地。袁术闻其名，请他出任东城长。但鲁肃发现袁术部下法度废弛，不足与成大事，率百余人南迁到居巢投奔周瑜。南迁时，他让老弱之人在前，自率敏捷强悍的青年在后。袁术得知鲁肃迁居，急速赶来阻拦。鲁肃排开精壮人等，张弓搭箭，对追兵说：“诸位男儿，应该明白大势。方今天下纷纷离乱，有功，得不到赏赐，无功，也受不到责罚，为何要逼迫我呢？”说着，命人将盾牌立在地上，远远开弓射去，箭把盾牌都射穿了。追兵一方面觉得鲁肃的话有道理，一方面估计凭自己的力量也奈何不得他，只好退回。鲁肃顺利到达居巢。
建安三年（198年），周瑜东渡长江，投奔孙策，鲁肃与他同行，把家留在了曲阿。见到孙策后，孙策很赏识鲁肃。后来，鲁肃的祖母去世，他回东城去办理丧事。
投身孙权
刘子扬是鲁肃的好友，写信给他，信中说：“当今天下豪杰蜂起，凭你的资质才干，尤其适宜于当今社会形势。你还是赶快回去接走老母亲，不可滞留东城。现今郑宝这个人，在巢湖拥有一万多兵众，占据富饶的地区，庐江郡许多人都前往依附他，何况我们这些人。看他的趋势，还会广聚更多的人众，机不可失，你应该速去那儿。”
鲁肃同意了刘子扬的意见，安葬完祖母，返回曲阿，当即整顿行装，欲投奔郑宝。正巧周瑜已经把鲁肃的母亲接到了吴郡，鲁肃去见他，把刘子扬的建议和自己的打算都对他说了。
建安五年（200年），孙策已经去世，孙权仍住在吴郡。周瑜劝鲁肃留下来，他说：“过去马援答复光武帝说过，‘当今时势，不仅君主可以选臣下，臣下也可以选择君主’。如今孙权亲信贤人智士，接纳奇才异能，况且我听说古代哲人的神秘论证，接承天命替代刘氏者，必定起于东南，推算历数观察形势，最终会造建起帝王基业，与天命相符合，也正在东南。现在正是有识有志之士归附英杰的时代。我正领悟到这个道理，你不必把刘子扬的话当作一回事。”
辅佐孙权
鲁肃从其言。周瑜马上向孙权推荐鲁肃，说他有才干，可为辅佐之臣。并且建议孙权应该多方搜罗鲁肃这样的人才，以成就大业，不能让他们流散外地。
即约见鲁肃，与其交谈，非常高兴。等在场宾客起身退出时，鲁肃也告辞而出。但不一会儿，鲁肃又被孙权悄悄领了回来，合榻对饮。孙权对鲁肃说：“当今汉室如大厦即倾，四方纷乱不已，我继承父兄创立的基业，企望建成齐桓、晋文那样的功业。既然您惠顾于我，请问有何良策助我成功？”鲁肃回答说：“过去汉高祖耿耿忠心想尊崇义帝而最后无成，这是因为项羽加害义帝。如今曹操，犹如过去项羽，将军您怎么可能成为齐桓公、晋文公呢？以鲁肃私见，汉朝廷已不可复兴，曹操也不可一下子就能除掉。为将军考虑，只有鼎足江东，以观天下变幻形势。天下局势如此，据有一方自然也不会招来嫌猜忌恨。为什么呢？因为北方正是多事之秋。您正好趁这种变局，剿除黄祖，进伐刘表，尽力占有长江以南全部地方，然后称帝建号以便进而夺取天下，这有同汉高祖建立大业啊！”孙权又说：“我如今尽一方之力，只是希望辅佐汉室而已，你所说的非我所能及。”
张昭认为鲁肃不够谦虚，多次非议、诋毁他，说他年少粗疏，不可重用。孙权却对鲁肃另眼相看，非常器重。他厚赐鲁肃，使鲁家的富有程度达到了旧时的水平。
鲁肃尽力辅佐孙权，每遇大事，他都参赞谋划，且思深虑远，有过人之明。
联刘抗曹
建安十三年（208年），孙权命周瑜西攻江夏，斩太守黄祖，进而准备夺取荆州。曹操本无暇南顾，如今见孙权攻取江夏，唯恐其攻取荆州，养成羽翼。于是在七月份开始南征，集结大军于南阳。
同年八月，刘表病死。鲁肃向孙权进言：“荆楚之地与我们江东邻接，顺水而往可达北方，外连江、汉，内隔山陵，有如金城坚固，沃野万里，士民富足，如果占有这块地盘，就是打下了建立帝王之业的基础。如今刘表刚刚去世，两个儿子素来不和，军中的将领也由此分为两派。加之刘备是天下枭雄，与曹操存在矛盾，寄身在刘表那里，刘表嫉妒他的才能而不敢重用。如果刘备与刘表的儿子们协力同心，上下合力，我们则应该安抚他们，与他们结盟友好；如果他们之间离心离德，我们就应另作打算，以成就自己的大事。我请求奉命前往荆州向刘表的儿子们吊唁，并慰劳他们军队中的将领，以及劝说刘备安抚刘表的部下，同心一意，共同对付曹操，刘备一定乐于从命。如果这件事处理得好，则天下就可以平定了。现在如不速去荆州，恐怕让曹操赶做在前面了。”说完，鲁肃提出代表孙权去荆州吊丧，了解情况。孙权批准了他的请求。
鲁肃刚到夏口，闻曹操已向荆州进兵。鲁肃日夜兼程，等他到了南郡，刘表的儿子刘琮已经献出荆州降曹，刘备准备南撤渡江。鲁肃当机立断，去找刘备。在当阳长阪（今湖北当阳境内），鲁肃与刘备相遇。鲁肃说明了孙权派自己来的使命，然后和刘备共论天下形势，并问刘备准备到哪里去。刘备说想去投奔苍梧太守吴巨。鲁肃说吴巨是个没有作为的庸人，劝刘备不要去依靠他。接着，详细述说孙权的情况和江东的实力，劝刘备与孙权联合，共拒曹操。刘备听了鲁肃的分析，决定并力抗曹。这时诸葛亮正跟随着刘备，鲁肃对诸葛亮说“我是你哥哥的朋友”，两人当即结下交情。刘备率部进驻夏口（今湖北汉口），派诸葛亮随鲁肃去柴桑（今江西九江西南）会见孙权。
孙权得知曹操准备渡江东侵，召集众位将领商议，将领们都劝孙权降曹。唯鲁肃不发一言。
孙权起身入厕，鲁肃跟到屋檐之下。孙权知他要单独表述意见，就拉着他的手说：“你想说什么？”鲁肃回答说：“刚才观察众人议论，都是想让您失误，不足以与他们共谋大事。当今我鲁肃可以迎接曹操，对于将军来说却不能。为什么这么讲？如今我迎降曹操，曹操理当送我回到故乡，品评我的声名地位，总还能做个小官，乘牛车，有随从，交游士大夫，慢慢升迁上去，也少不了做个州郡长官。而将军您迎降曹操，将把您作如何安置呢？希望您早定大计，再莫听取众人的议论。”孙权听完，叹息道：“这些人的主张，深深让我失望，现在你阐明长远大计，正与我的想法一致，这是上天将你赐给我啊！”
此时周瑜正在外地，鲁肃劝孙权将他召回。周瑜归来，更坚定了孙权的抗曹决心。孙权授权周瑜，让他主持战事，任命鲁肃为赞军校尉，帮助周瑜运谋划策。终于在赤壁大败曹军。
主持军政
赤壁战后，孙权愈加倚重鲁肃，把他称作自己的邓禹。后刘备派人谒见孙权，请求借荆州。吕范等将领劝孙权扣留刘备，周瑜在外地，也上疏陈说此意。唯鲁肃从全局考虑，劝孙权把荆州借给刘备，以孙刘联合，共同抗曹。鲁肃说：“您（孙权）固然神武盖世，但曹操的势力太大了。我们刚刚占有荆州，恩德信义尚未广行于民众。如果把荆州借给刘备，让他去安抚百姓，实是上策。因为这样一来，曹操多了一个敌人，我们多了一个朋友。”孙权同意了鲁肃的主张。曹操闻孙权借荆州给刘备的消息时，正在写信，震惊之下，落笔于地。
周瑜病危，写信给孙权，推荐鲁肃代替自己。信中说：“当今天下，正值混乱多事，这正是我日夜忧心的事，愿陛下预先考虑尚未发生的事，然后才想到安逸享受。现在既然与曹操作对，刘备近在公安，边境附近的百姓尚未归附，应当用良将前往驻守镇抚。鲁肃的智谋才略足以胜任，请求起用他来接替我。我死之日，也就没有牵挂的事了。”孙权采纳了周瑜的建议，当即任命鲁肃为奋武校尉，接替周瑜统领部队。周瑜私属部队四千多人，以及原来的奉邑四县，全都转归鲁肃所有。鲁肃开始时驻守江陵，后移兵下驻陆口。威望恩义，大行于众，部属增加万余人，被任命为汉昌太守、偏将军。
建安十九年（214年），随孙权攻破皖城，改任横江将军。
在此之前，益州牧刘璋法度纲纪颓败废弛，周瑜、甘宁等人曾劝孙权借机攻取蜀地。孙权就此事征询刘备的意见，刘备心中有自己的打算，假意对孙权说：“我与刘璋托名为皇族后裔，希望借助先人英灵，以匡救汉室。如今刘璋得罪了大家，我独自心内惊惧不安，不敢听说攻取蜀地的话语，希望您对他实行宽恕。如果这个请求没有得到答复，我当披散头发归隐山林。”孙权答应了刘备的请求。然而，后来刘备却向西进军，图谋吞并刘璋，留关羽镇守荆州。孙权明白刘备的意图后，勃然大怒，骂道：““狡猾的东西竟敢耍弄诈术！”对刘备深为不满。
周旋荆州
这时鲁肃与关羽邻界统兵，疆土犬牙交错，多次发生摩擦。鲁肃顾全大局，总是以友好的姿态安抚双方。刘备平定益州，孙权请刘备归还荆州中的长沙、零陵、桂阳三郡。刘备不肯。孙权派吕蒙率军进取，长沙、桂阳二郡望风归附，唯有零陵太守郝普坚守不降。刘备得知，亲自引兵五万从成都赶回公安坐镇，派关羽率军三万争夺三郡。孙权也从秣陵进驻陆口，派鲁肃率领一万人屯守益阳，和关羽对抗。
鲁肃为了大局，邀请关羽相见，提出各自将兵马布置在百步以外，只有将军们各带单刀赴会。鲁肃做出决定后，他部下将领怕出变故，劝鲁肃不要轻蹈险地。鲁肃毫无畏惧，他说：“事到今日，应该把话说清。刘备辜负国家，是非尚未论定。关羽又能怎么样呢？”毅然赴会。
会上，鲁肃数次指责关羽：“我们江东真心诚意将土地借给你们，是因为你们兵败远方而来，无有立足之地。现在已经得到益州，既然没有奉还荆州意思，那么就只要求你们归还三郡，而你们还不从命。”鲁肃话音未落，荆州方面的一将说：“说到土地，只有仁德之人才能占有，哪来一家永远占住不放的道理！”鲁肃当即大声喝叱，辞色严厉。关羽此时也操刀而起，对那人说道：“这些自然是国家大事，他知道什么！”用眼光示意那人离去。
单刀会没有结果，双方僵持不下，战争一触即发。时曹操进攻汉中，刘备害怕失去益州，派人跟孙权讲和。双方议定，以湘水为界，平分荆州。江夏、长沙、桂阳三郡属孙权，南郡、武陵、零陵三郡属刘备。孙、刘休兵罢战。
因病去世
建安二十二年（217年），鲁肃病逝，享年四十六岁。孙权亲为举办丧事，并参加了他的葬礼。诸葛亮也为他举哀。
孙权始终不忘鲁肃在东吴政权创立过程中所起的重要作用。黄龙元年（229年），在他称帝登坛祭天时，他对公卿们说：“过去鲁子敬曾经说道此处，可谓明于事势矣。”
当大帝迁都建业时，与将相文武大会，跟严畯说：“我过去把鲁子敬比作邓禹，当时你们争论没有停止过，现在又觉得如何呢？”严畯退席说：“我不明白这个意思，觉得夸赞鲁肃太过了吧。”大帝说：“过去邓仲华见到光武帝，当时光武帝在更始帝手下，抚河北，行大司马事，光武帝最初并没有帝王的志向，是邓禹劝说他光复汉业，追索源头，开端是邓禹之议啊。子敬为人豪爽有奇略，与我最初相谈，便涉及帝王基业。这点与邓禹相似，我才这么比较。这是有原因的，不是我偏爱他。”严畯于是佩服。
鲁肃遗腹子鲁淑长大后，历任昭武将军、都亭侯、武昌督、假节、夏口督，他治军严整，有才干，于274年病逝，由其子鲁睦承袭爵位并统领兵马。
总评
赤壁之战，孙刘两家以弱胜强，打败了曹操，这在很大程度上归功于鲁肃和诸葛亮的精心谋划。赤壁战后，曹操的实力仍然比刘备、孙权强大。作为一个高瞻远瞩的政治家，鲁肃对此非常清楚。他认为，无论是东吴孙权还是占据荆州的刘备，都不足以与曹操抗衡。摆在两家面前的有三条路：一是联合抗曹；二是各自为战；三是不战而降，归附曹操。只有走联合抗曹的道路，才是正确的选择。所以，他终生不渝地坚持这一战略方针，并为之竭尽全力。
公元215年，刘备取益州，孙权令诸葛瑾找刘备索要荆州。刘备不答应，孙权极为恼恨，便派吕蒙率军取长沙、零陵、桂阳三郡。长沙、桂阳蜀将当即投降。刘备得知后，亲自从成都赶到公安（今湖北公安），派大将军关羽争夺三郡。孙权也随即进驻陆口，派鲁肃屯兵益阳，抵挡关羽。双方剑拔弩张，孙刘联盟面临破裂，在这紧要关头，鲁肃为了维护孙刘联盟，不给曹操可乘之机，决定当面和关羽商谈。“肃邀羽相贝，各驻兵马百步上，但诸将军单刀俱会”。双方经过会谈，缓和了紧张局势。随后，孙权与刘备商定平分荆州，“割湘水为界，于是罢军”，孙刘联盟因此能继续维持。
历代评价
孙权：①此诸人持议，甚失孤望；今卿廓开大计，正与孤同，此天以卿赐我也。②昔鲁子敬尝道此，可谓明於事势矣。③后孟德因获刘琮之势，张言方率数十万众水步俱下。孤普请诸将，咨问所宜，无适先对，至子布、文表，俱言宜遣使脩檄迎之，子敬即驳言不可，劝孤急呼公瑾，付任以众，逆而击之，此二快也。且其决计策，意出张苏远矣；后虽劝吾借玄德地，是其一短，不足以损其二长也。周公不求备于一人，故孤忘其短而贵其长，常以比方邓禹也。子敬答孤书云：‘帝王之起，皆有驱除，羽不足忌。’此子敬内不能办，外为大言耳，恕之，不苟责也。然其作军，屯营不失，令行禁止，部界无废负，路无拾遗，其法亦美也。④孤亦子敬英爽有殊略，孤始与一语，便及大计，与禹相似，故比之。
《吴书》：肃为人方严，寡于玩饰，内外节俭，不务俗好。治军整顿，禁令必行，虽在军陈，手不释卷。又善谈论，能属文辞，思度弘远，有过人之明。周瑜之后，肃为之冠。
周瑜：①鲁肃智略足任，乞以代瑜。②鲁肃忠烈，临事不苟，可以代瑜。
陈寿：①少有壮节，好为奇计。家富于财，性好施与。②曹公乘汉相之资，挟天子而扫群桀，新荡荆城，仗威东夏，于时议者莫不疑贰。鲁肃建独断之明，出众人之表，实奇才也。
陆机：周瑜、陆公、鲁肃、吕蒙之畴入为腹心，出作股肱。
袁宏：昂昂子敬，拔迹草莱。荷檐吐奇，乃构云台。
严从：周瑜、鲁肃，咸起诸生，鹗视乌林，鹰扬赤壁。然肃为布衣，当襄汉之际，标卖田宅，分财结士，以求人杰：此其志不小也。公瑾推第於孙策，子敬辍粟於周郎：咸有异於人者也。
孙元晏：斫案兴言断众疑，鼎分从此定雄雌。若无子敬心相似，争得乌林破魏师。
周昙：轻财重义见英奇，圣主贤臣是所依。公瑾窘饥求子敬，一言才起数船归。
章如愚：至于三国，各自据其土而成鼎峙之势，亦诸人之力也。故在魏，则荀攸、贾诩之算无遗策，郭嘉、刘晔之才策谋畧，管宁之渊雅高尚，毛玠之典选清正；在吴，则周瑜、鲁肃之俦入为腹心，出为股肱，甘宁、凌统之徒奋其威，黄盖、蒋钦之属宣其力；在蜀，则诸葛孔明之长于治国，费祎、董允之志虑忠纯，向宠之性行均淑，皆一时之人杰也。
洪迈：孙吴奄有江左，亢衡中州，固本于策、权之雄略，然一时英杰，如周瑜、鲁肃、吕蒙、陆逊四人者，真所谓社稷心膂，与国为存亡之臣也。
陈亮：又二百余年，遂为三国交据之地，诸葛亮由此起辅先主，荆楚之士从之如云，而汉氏赖以复存于蜀；周瑜、鲁肃、吕蒙、陆逊、陆抗、邓艾、羊祜皆以其地显名。
