王翦是频阳东乡（今陕西富平县）人，据《新唐书·宰相世系表》推演，王翦系周灵王太子晋之后，是太子晋的第十八世孙。少年时就喜欢军事，侍奉秦始皇。
秦始皇十一年（前236年），王翦领兵攻打赵国的阏与，王翦领军只十八天，便令军中不满百石的校尉回家，并从原军队的十人中选出两人留在军中，结果所留下来的都是军中精锐。王翦就用这支士气很高的精锐部队攻下了阏与，同时一并攻取了赵的九座城邑。
铲除吕不韦和嫪毐后，秦王嬴政正式亲政，秦国统一天下的战争开始了。这场统一战争以前236年秦军伐赵拉开序幕，前后持续15年。期间，除了最先的灭亡韩国王翦没有参与外，其他五国，要么为王翦带兵所灭，要么为其子王贲攻克而亡。
秦始皇十八年（前229年），王翦从上郡发兵，下井陉，与杨端和军两军呼应。准备一举攻灭赵国。结果遇上了赵国的名将李牧，相持一年多的时间。王翦采用反间计，除掉李牧。李牧死后，王翦势如破竹前行，大败赵军，并杀了赵军主将赵葱，攻下赵国的都城邯郸，俘虏赵王迁，赵国原来的各处土地入为秦地，成为秦郡。
秦始皇十九年（前227年），发生了历史上著名的荆轲刺秦王事件，荆轲失败后。秦王政盛怒，并利用这个机会，派王翦领军攻燕国。燕王喜和代王赵嘉联合抵抗秦军，燕代联军由燕国的太子丹统领，最后在送别荆轲的易水河边兵败。王翦乘势攻取了燕都城蓟，燕王喜逃到了辽东，燕国也名存实亡了。
秦始皇二十二年（前225年），秦王派王翦之子王贲攻打楚国，大败楚兵。然后王贲军迅速北上，进攻魏国，最后用黄河、大沟水淹大梁城，城尽毁。魏王假投降。接着王贲又平定了魏国各地，设魏地东面为砀郡。
秦始皇二十三年（前224年），秦王政召集群臣，商议灭楚大计，王翦认为“非六十万人不可”，李信则认为“不过二十万人”便可打败楚国，秦王政大喜，认为王翦老不堪用，便派李信和蒙恬率兵二十万，南下伐楚。王翦因此称病辞朝，回归故里。
不久，楚军故意示弱，且战且退，保留精锐部队从后突袭李信，大破秦军两营兵力，斩杀秦军七个都尉，是为秦灭六国期间少有的败仗之一。秦王政听到这个消息，大为震怒，亲自乘快车奔往频阳，向王翦致歉，并答应加兵请求，王翦统领六十万大军启程，王翦出征时向秦王“请美田宅园池甚众”、“以请田宅为子孙业耳”；出关前，又连续五次求赐美田，连部下也开始担心会不会太过份，王翦才说出了自己的用意：秦王生性多疑，如今秦国全国士兵尽交到自己手中，此时唯有向秦王诸多要求，才可以表明自己除了金钱以外别无他求，借此消除秦王怕他拥兵自立的疑惧。
秦始皇二十二年（前224年），王翦领兵伐楚，大军抵达楚国国境之后整整一年坚壁不出，六十万士兵都囤积起来休养生息，甚至每天比赛投石以作娱乐。楚军因为兵少而无可奈何，一年后终于按捺不住，正当楚军在往东调动之际，王翦就率兵出击大破楚军，杀项燕于蕲，一年多后又俘虏楚王负刍，平定楚国。随后王翦又南征百越，取得胜利，因功晋封武成侯。
王翦身为四朝元老，历任多位相国，无论是范雎、蔡泽，乃至吕不韦，都对他十分尊重。当他攻下燕都之后，迅即上表告老还乡，此时统一大业已经完成一半，但重头戏还在后头，但他向秦王推荐由其他将领来完成。而当他再度出山灭楚后，无论秦王怎么劝都要彻底隐退，从而得以善终。
范雎是先秦时期著名的谋士，以“远交近攻”的谋略为秦统一六国奠定坚实基础，与魏国丞相魏齐是仇人。范雎曾扬言要魏国交出魏齐，否则将举兵伐魏。形势迫使魏齐弃相印逃到赵国，投在平原君赵胜门下。
长平之战后，王翦向秦昭王献计，由昭王修书一封，约平原君来函谷关赴宴。昭王依计而行，诱使平原君上钩。待平原君来时，借机扣留，将其押解至咸阳。再传讯邯郸，称不得魏齐，就不释放平原君。
长平之战刚过，赵孝成王正惊魂未定，赶紧派兵围住平原君府，擒拿魏齐。魏齐逃到魏信陵君那里，信陵君不敢收留。魏齐走投无路，拔剑自刎。赵孝成王得魏齐之首，星夜派人送往咸阳，秦王才释放了平原君归赵。王翦未费秦国一兵一卒而得魏齐之首，解了相国范雎多年的心头之恨。
秦王政八年（前239年），秦王政命王弟长安君成蟜为主将，樊于期为副将率军攻打赵国，不料，长安君在樊于期的唆使下临阵倒戈，举兵反叛。
嬴政派王翦前往平叛。王翦派说客混进叛军，见到了长安君，递送了劝降书信，情理并用，恩威并施。长安君归降，叛乱平息。樊于期逃奔燕国。但可惜的是，长安君后来并没有保住性命。
秦王政即位之初由于年少，国政由相邦吕不韦所把持。吕不韦权倾朝野，又与太后偷情，见秦始皇日渐年长怕东窗事发想离开太后，又怕太后怨恨，所以献假宦官嫪毐给太后。
嫪毐与太后在秦故都雍城（今陕西凤翔）生下了两个私生子，以秦王假父自居。在太后的帮助下，嫪毐封长信侯，领有山阳、太原等地，自收党羽，在雍城长年经营，建立了庞大的势力。
秦王政九年（前238年），嬴政前往太后所在的雍城行郊礼。王翦领兵镇压咸阳，派三万精锐保护秦王西行。秦王离开后，吕不韦在国都咸阳把持国政，王翦不动声色，调遣兵力，严阵以待，以防吕不韦伺机生变。嫪毐因淫乱宫闱的罪行败露，发动兵变，进攻秦王嬴政所在的蕲年宫，史称“蕲年宫之变”。秦王及时察觉了这一阴谋，抢先发兵平定叛乱，追斩嫪毐，在咸阳清洗了嫪毐集团数百人，因此事涉及吕不韦，不久就免去了其相邦之职。不久，在王翦的建议下，将其赐死，秦始皇全面掌握了国家权力。
王翦是秦国杰出的军事家，也是继白起之后，秦国不可多得的大将之材。作为秦代杰出的军事家，王翦主要战绩有破赵国都城邯郸，消灭燕、赵；以秦国绝大部分兵力消灭楚国，与其子王贲一并成为秦始皇兼灭六国的最大功臣。杰出的军事指挥才能使其与白起、李牧、廉颇并列为战国四大名将。王翦一生征战无数他智而不暴、勇而多谋，在当时杀戮无度的战国时代显得极为可贵。王翦是唐朝琅琊王氏和太原王氏的始祖。
司马迁：“王氏、蒙氏功为多，名施于后世。”“王翦为秦将，夷六国，当是时，翦为宿将，始皇师之，然不能辅秦建德，固其根本，偷合取容，以至筊身。”
班固：“若秦因四世之胜，据河山之阻，任用白起、王翦豺狼之徒，奋其爪牙，禽猎六国，以并天下。穷武极诈，士民不附，卒隶之徒，还为敌仇，猋起云合，果共轧之、急城杀人盈城，争地杀人满野。孙、吴、商、白之徒，皆身诛戮于前，而国灭亡于后。报应之势，各以类至，其道然矣。”
司马贞：“白起、王翦，俱善用兵。递为秦将，拔齐破荆。赵任马服，长平遂阬。楚陷李信，霸上卒行。贲、离继出，三代无名。”
杜牧：“周有齐太公，秦有王翦，两汉有韩信、赵充国、耿恭、虞诩、段颎，魏有司马懿，吴有周瑜，蜀有诸葛武侯，晋有羊祜、杜公元凯，梁有韦睿，元魏有崔浩，周有韦孝宽，隋有杨素，国朝有李靖、李勣、裴行俭、郭元振。如此人者，当此一时，其所出计画，皆考古校今，奇秘长远，策先定於内，功后成於外。”
苏轼：“善用兵者，破敌国，当如小儿毁齿，以渐摇撼，而后取之，虽小痛而能堪也。若不以渐，一拔而得齿，则取齿适足以杀儿。王翦以六十万人取荆，此一拔取齿之道也。秦亦惫矣，二世而败，坐此也夫。”
陈元靓：“周凤不鸣，秦虎方视。将争善战，图一得志。破赵匪难，取燕孔易。战乃既败，频伤无愧。秦兵载授，祖龙服义。菩田亟读，深谋自遗。六十万卒，恒恒暨暨。乃献负过，终平楚地。”
黄道周：“王翦事秦，论荆明果。六十万人，缺一不可。李信少年，以毛赴火。兵败再兴，其计已左。空国伐人，其不疑我。美宅田园，故请琐琐。大国虽伤，其中犹夥。士卒投超，尚思闪躲。兵去追奔，万全方妥。为将阴残，一世坎坷。三世不详，王离被虏。”
邓廷罗：“古之善用众者，莫如王翦、韩信。”
《千字文》：“起翦颇牧，用军最精。宣威沙漠，驰誉丹青。”
