1902年12月，顾毓琇出生于江苏无锡。
1915年，顾毓琇考入清华学校（清华大学前身）。
1923年，顾毓琇从清华学校毕业，同年被公派赴美留学，进入麻省理工学院（MIT）学习电机工程，并在哈佛大学选课。他的老师包括诺贝尔物理学奖得主布里奇曼（P. W. Bridgman）、“计算机之父”范内瓦·布什（Vannevar Bush）等。
1925年，顾毓琇获得麻省理工学院学士学位。
1926年，顾毓琇发表《四次方程通解法》，同年获得麻省理工学院科学硕士学位。
1928年，顾毓琇获得麻省理工学院科学博士学位，成为该校第一位获得科学博士学位的中国人。
1929年起，顾毓琇担任国立浙江大学电机工程系教授兼系主任。
1931年起，顾毓琇担任国立中央大学工学院院长。
1932年起，顾毓琇历任国立清华大学电机系首任系主任、无线电研究所首任所长、航空研究所首任所长、工学院院长。
1937年起，顾毓琇担任长沙临时大学（1938年更名为国立西南联合大学）首任工学院院长。
1938年起，顾毓琇担任国民政府教育部政务次长（非党派人士）。
1939年起，顾毓琇兼任战时教育委员会主任委员，主导了当时许多著名大学（如西南联大）的南迁。
1940年起，顾毓琇兼任国立音乐院（中央音乐学院前身）代理院长和国立交响乐团首任团长。
1944年起，顾毓琇担任国立中央大学校长。
1945年起，顾毓琇担任上海市教育局局长，并兼任交通大学教授，是江泽民主席就读交通大学时的老师。
1945年，抗战胜利后，顾毓琇被任命为中国陆军总司令部中将参议，出席1945年9月9日南京日本投降受降典礼。
1947年起，顾毓琇担任国立政治大学校长。
1950年，顾毓琇移居美国，历任麻省理工学院（MIT）教授，宾夕法尼亚大学终身教授、荣誉退休教授。
1973年，顾毓琇夫妇应周恩来总理邀请回国观光探亲，并于中共“十大”闭幕当晚在人民大会堂与周总理长谈三个半小时。
1979年，顾毓琇回国讲学，通过王震向邓小平建议施行股份制改革。
1983年，顾毓琇再次回国讲学，受到邓小平接见。
1988年，顾毓琇再次回国，受到老朋友邓颖超的接见。
2002年9月9日，顾毓琇于美国逝世，享年100岁。遵其遗愿，顾氏后人将家族故居捐献给了无锡市人民政府。鉴于顾毓琇在海内外的影响，无锡市政府决定修复保护顾毓琇故居，并将其列为文物保护单位。
顾毓琇是国际上公认的电机权威和自动控制理论的先驱。
攻读硕士学位期间，顾毓琇发明了“四次方程通解法”。这是基础数学一项创造性、突破性的成果。直至现在，用计算机求解方程的算法仍然基于该“通解”的基本思路。攻读博士学位期间，发明了“顾氏变数”，初步奠定了他在国际科学界的地位。他仅用四年半时间，就获得了美国麻省理工学院的科学学士、硕士、博士三个学位，创造了麻省理工学院的记录；同时，他也是第一位获该校科学博士学位的中国人。
1928年，顾毓琇学成回国后，开始教学和学术研究工作。他创立《电工》杂志，并发起成立中国电机工程师学会，被推举为会长；他还被选为中国工程师学会副会长，曾获得过中国电机学会的学术金质奖章。
上世纪50年代，顾毓琇完成了从行政管理到学术研究的惊人转型，而且一跃又站到了世界科学研究的最前沿，开创了非线性控制理论的先河。
诗人
顾毓琇一生创作诗词歌赋七千多首，出版诗歌词曲集达34部之巨，是中国历史上仅次于陆游的多产诗人。他被海外学术界和出版物评为20世纪中华民族的大诗人之一，1975年巴西人文学术院授予金质奖章 （Pro Mundi Beneficio Medal)，1976年被世界诗人大会授予“国际桂冠诗人”称号。
顾毓琇自小在祖母和父母的熏陶下就喜爱我国古典诗词，读书期间和工作后对我国历代知名诗人词家的作品几乎都有涉猎、探研、评述和唱和，并提出“重、大、拙”的诗词评判标准。
钱锺书对顾毓琇的诗歌评价很高，认为顾毓琇的诗文功力与古人匹敌。他称顾毓琇的《和唐新刻》：“稍一吟讽，往往与原什功力悉敌。其少陵所谓‘不觉前贤畏后生’者。公此句‘窃意新年多’，亦寿徵也。”
著名学者、国民党中宣部部长、“教育部”部长张其昀评价顾毓琇道：“一樵兄精研乐律，其作品均可谱入管弦，故能脍炙人口，深入人心......一樵兄是中国的君子人，也是一位爱国诗人，忠爱之忱，时时流露于楮墨间。他的诗歌，最有贡献、最了不起的，也就在歌咏中华。美国艾默生曾说：‘诗人有两种，一种经过教育与训练，百锤千炼而来的，他们使人敬；一种是天才洋溢，如行云流水，明白易晓，他们使人爱。’一樵兄的造诣，天才功力兼而有之，相信国人都会敬他爱他。”
北京大学教授许渊冲称：“顾毓琇把科学和诗融于一炉...... 科学不但和工程共飞驰,而且和诗比翼齐飞了。因此,顾毓琇被誉为20世纪惟一的文理大师,只在文艺复兴时期才有的全才。”
台湾大学教授、中国文化大学教授阚家蓂认为：“顾毓琇的题画诗,诗中有画,诗中有禅,读后令人悠然神住,充满灵性。其随笔和感怀一类的诗词亦是如此,不但有灵气,而且有灵境。其性灵之表达已至圆融之境。”
台湾“中央研究院”中国近代史研究所所长、“总统府”国策顾问、“国史馆”顾问梁敬錞评价称：“一樵先生之诗词,或隽逸,或豪壮,或抽美人香草之思,或寄故国山河之慕,诚可各备欣赏。但凡所做,皆讲声韵,一唱哦成,辄尝自谱音阶,试以歌拍,始为定稿。则其洞见诗学之本原,钩寻词学之宗绪,乃不同于凡俗。
夫专才代可并出，而通才则并世不能数觏。西人尝谓爱因斯坦于物理科学为天才家，于音乐为业余员，于政治则童稚，通才之不易得如此！今一樵先生通电工，通政治，通诗词，复通声韵，是其通才之器，能补爱因斯坦之所弗及。吾不暇以并世遇此通才幸，抑尤以贞下起元之会，觏此不世出之通才，为国家民族社会庆也。”
戏剧家
顾毓琇是中国现代话剧的发轫人之一，曾创办上海戏剧学院的前身——上海市立实验戏剧学校。他在新文化运动初始便开始了翻译和创作活动，自编自导话剧，梁实秋、冰心等曾扮演过他剧中的角色。他是“国剧运动”的发起者和积极推动者之一，一生共创作话剧十二部。他的历史剧和抗战剧曾风靡抗战后方，并被改编成京剧、汉剧和其他地方戏公演。
他1922年在《小说月报》发表现代话剧剧本《孤鸿》。1923年编导《张约翰》在北平公演，梁实秋曾担任剧中角色。1923年，顾毓琇从清华毕业，被公派到美国MIT学习电机工程，成为了从该校取得科学博士学位的第一位中国人。骄人的专业成绩之外，他的话剧创作也硕果累累，其间完成了《荆轲》、《项羽》、《苏武》、《西施》和《琵琶记》五部历史剧，以及《国手》、《国殇》、《天鹅》等现代剧。
《琵琶记》在美国波士顿美术剧院的隆重公演，是中国“国剧”运动的里程碑事件，它聚集了中国现代话剧史上最强的阵容之一：顾毓琇担任编剧、导演并扮演剧中宰相，冰心扮演宰相之女，梁实秋扮演蔡中郎。闻一多和赵太侔专程从纽约赶来相助，闻一多负责布景和舞美，赵太侔则带来了当时最先进的舞台灯光效果。《琵琶记》的演出得到了美国主流媒体的关注，《基督教箴言报》、《波士顿新闻报》等都以醒目位置配上大幅照片予以报道。
抗日战争时期，作为抗战联合政府的教育部政务次长，顾毓琇虽公务繁重，但仍创作不缀，他以其抗战剧和历史剧闻名剧坛。特别是他的《古城烽火》、《岳飞》等话剧，富有爱国热情，鼓舞中国人民的抗日斗志，除在重庆连续演出外，还被移植成京剧、汉剧等多种地方戏在各地巡回公演，并由外交协会招待英、美、法、苏大使和其他外交使节。
1945年，顾毓琇与李健吾等人创立了上海市立实验戏剧学校。顾毓琇亲自起草、修改学校章程，推荐戏剧名流到校任教。解放后，该校发展成为上海戏剧学院。
为纪念顾毓琇对我国话剧开拓性的贡献，1990年北京商务印书馆出版了《顾毓琇戏剧选》，该书由江泽民主席题词，著名戏剧家曹禺作序。同年12月，上海戏剧学院公演了顾毓琇的剧作《白娘娘》，他的另一剧作《古城烽火》曾是该院建立后演出的第一个剧目，此后《白娘娘》也曾在新加坡公演。
顾毓琇曾任国立音乐院(今中央音乐学院的前身)的首任院长、国立交响乐团团长、国立礼乐馆馆长。日本音乐界称之为“中国古典音乐泰斗”。
1940年，国立交响乐团排演贝多芬的第九交响曲时，国内尚无中文版，兼任团长的顾毓琇凭借着自身扎实的文学功底和娴熟的德文基础，将席勒的原作翻译成中文，成为把《欢乐颂》完整引入中国的第一人。
中国历代均以黄钟音为古乐的“标准音”，但由于历代度量衡不统一，致使黄钟“定律”音高差异很大。时任国立音乐院院长的顾毓琇以一位科学家的执着和钻研精神，运用功底深厚的数学、物理知识，经过细密的计算和与西洋音律的比较，得出了黄钟标准音为348频率的结论，并获中国音乐学会的一致表决通过，对于进一步研究开发中华古乐以至于“重新奠定国乐之基础”起到了积极重要的作用。1941年4月5日音乐节期间，顾毓琇在《国风》上发表了《黄钟定音记》一文，对黄钟音是我国古代的基本音律进行了论述和对黄钟定音的过程进行了介绍，与此同时，国立音乐院演奏了为顾毓琇《荆柯》题词谱曲的词曲。
1943年顾毓琇兼任国民政府礼乐馆馆长。1950年顾毓琇移居美国以后，潜心于我国古曲音乐的探研，1955年完成了我国明代刻印古诗词乐谱的整理，将明末“工尺谱”翻译成简谱及五线谱，将姜白石的自度曲翻译成五线谱，后来台湾音乐研究所根据他整理的《魏皓氏明刻诗词乐谱》中的《清平乐》、《阳关曲》、《秋风辞》、《关山月》、《青玉案》、《玉蝴蝶》等12调进行演唱，在音乐界引起了较大反响。顾毓琇接着又整理了《唐宋谱廿十五调》，其中歌15首，词10首，并配以英文译本，由台湾商务印书馆出版。1968年顾毓琇又出版了《宋词歌谱五十四调》。1972年，出版了《樵舍词曲五百首》，1973年，出版了樵舍词《樵舍诗歌一千首》。两本书中均收有顾毓琇自谱歌曲和译歌。台湾研究院曾将他的《樵歌十首》收入《中华大典》。
顾毓琇对宗教的研究，造诣精深，在佛学方面的建树，影响深远。他一生遍访名山寺院，生前曾亲近过虚云、太虚等高僧大德。顾毓琇对佛教历史的研究造诣精深，经过半个世纪的研究，出版了《禅宗师承记》和《日本禅宗师承记》等专著。
在任国民政府教育部政务次长期间，顾毓琇十分重视佛学研究。1938年起与太虚法师就拨款编纂汉藏合璧教科书等事宜联系密切。顾毓琇称，编纂教科书：“藉以发扬中土文化与现代新知，以启迪边民之德智。” 《太虚大师年谱》记载：“民国二十七年(一九三八)四月，大师因顾次长毓琇来汉院，转商诸陈部长立夫，得其允予补助经费，于汉院成立编译处。”从1938年到1944年，汉藏教理院编译处在六年的时间里，一共编译四十余种著作，出版十余种著作。特别是从1939年起，教理院专门成立刻经处，聘请刻工来院内刻造藏文字版，先后出版了《藏文读本》、《佛教各宗派源流》、《比丘学处》、《菩萨戒品》、《缙云山志》、《佛学概论》等。其中《藏文读本》专为青海、本康、丽江等地的院校使用，《佛教各宗派源流》则为佛学院专用。
1979年，顾毓琇以英文巨著《禅史》震撼国际佛学界，赢得了佛教人士的高度评价。中国佛教协会副会长、柏林禅寺住持明海法师称：“禅的历史是人对人、生命对生命、心对心的传承史，把这一超越了语言文字的智慧传承的历史梳理叙述出来，是很具挑战的。顾毓琇先生的《禅史》很好地完成了这一任务。他立足于世界文化的大语境，在充分占有中西古今相关资料的基础上如数家珍，娓娓道来。除了学术的严谨之外，书中时时流露出他对禅独到的体悟。这不禁让我们猜测：顾老一生贯通文理、跨越中西的杰出成就也许得益于禅的智慧？！”
顾毓琇担任过民国时期大部分中国最著名大学的教授、系主任或院长，包括浙江大学、国立中央大学、清华大学、北京大学、西南联大的前身长沙临大、交通大学等，还曾任教育部政务次长、国立中央大学校长、国立政治大学校长。他是清华大学工学院以及中央音乐学院、上海戏剧学院的前身的主要奠基者。
基于顾毓琇在数学、电机和控制理论领域的卓越贡献，曾获得该学会颁发的“兰姆”金质奖章、千禧奖章和杰出贡献奖也是世界上唯一同时获得过此三项大奖的科学家。
顾毓琇是一位集科学家、教育家、诗人、戏剧家、音乐家、佛学家于一身的文理大师。作为科学家，顾毓琇是国际公认的电机权威和现代自动控制理论的先驱，，并是中国电机学会的创始人之一。作为教育家，他是清华大学工学院的主要奠基者之一，曾担任国立中央大学校长、国立政治大学校长、教育部政务次长等职，江泽民、钱伟长等曾是他的学生；作为诗人，他一生创作诗词7000多首，出版诗歌词曲集达34部之巨，是中国历史上仅次于陆游的多产诗人，也是世界诗人大会加冕的“国际桂冠诗人”；作为戏剧家，他是中国现代话剧的发轫人、“国剧运动”的发起者和推动者之一，曾创办上海戏剧学院的前身——上海市立实验戏剧学校，一生共创作话剧十二部；作为音乐家，他曾担任国立音乐院（中央音乐学院前身）的首任院长、国立交响乐团团长、国立礼乐馆馆长，是中国黄钟标准音的制定者，中国古乐的研究权威；作为佛学家，他的英文巨著《禅史》和多部佛学研究专著深受国际佛学界的重视。
中国社会科学院《顾毓琇全集》编辑委员会在《顾毓琇全集序言》中写道：“先生之学，可谓中西兼顾、文理皆精，是中国近代以来惟一能够左手娴熟于人文，右手精通于数理的旷世通才。”
美国宾夕法尼亚大学授予顾毓琇名誉法学博士学位的授词：
“作为学者、教育家、科学家、管理人才和诗人，顾毓琇对那些听说过他、请益过他的人们显现出了诸多方面的才能，而每一次的才华毕露都向人们展现了一位集种种天赋于一身、取得无比成就的形象。
顾毓琇以其慷慨、耐心并谦虚，为自己的祖国热忱服务，先后担任过两所工学院的院长，两所大学的校长，教育部次长等职，并且是成人技术教育的建议者和推动者。1949年他返回美国之后，非常成功地完成了从管理人士到工程学专家的转变，其主要成果便是：为解决非线性电路与控制系统问题提出一整套分析与图解理论，以及在电机领域的普遍理论。
顾毓琇所创作的那些雅致的诗作受人喜爱，所谱写的温婉的歌曲被人们传唱。他的学生们常常提到，他为教育贡献甚著，能够鼓舞他人向更高的目标努力。
本校董事会认为，应当颁赠其名誉法学博士学位，以表彰他的成就。”
美国宾夕法尼亚大学工程与应用科学院院长格兰特Eduardo D. Glandt：
“顾博士是当今世界最后的几位博学之士了，他在如此多的领域中做出了贡献，......我们为他是宾夕法尼亚大学历史的一部分而感到骄傲。”
中国社会科学院学部委员、文学研究所所长、中国鲁迅研究会会长杨义：
“顾毓琇是一位在科学技术和文学艺术众多领域，表现出突出的能力和取得杰出成就的世纪性人物。他是‘德高、智高、寿也高’的博学鸿儒，文理兼通的旷世奇才。他不仅在国际电机领域享有盛名，而且在文学、音乐、禅学、教育方面卓有建树。他科学与文艺兼长，天才与学力交辉；又能兼通文史哲，兼长诗词曲，学识与才气超逸，精力过人，思维多有出奇制胜的独步之处。这样的文化通才，实在是独出群伦，百年一遇。”
中共中央政治局委员，国务院副总理刘延东：
“先生学贯中西，建树卓越，道德文章，世人尊崇。堪称当代科坛巨擘、教坛耆宿、文坛翘楚，是集科学家、教育家、文学家、戏剧家、诗人、音乐家于一身而享有国际声誉的中华人瑞。”
国际电气与电子工程师学会（IEEE）会长布鲁斯·爱森斯坦（Bruce A. Eisenstein）称：“顾博士是一位尤其成功地融通了东方与西方这两种不同文化、技术与诗歌这两个不同领域的卓越人士。他对科学技术所做出的重大而具有深远意义的贡献，在20世纪的大部分时间里对世界产生了影响。能有机会嘉奖他，是我们巨大的荣耀。”
吴健雄、陈省身等九十余位海外学者在捐资印刷的《顾毓琇教授科学论文集》前言中写道：“世之科学家类多不谙文学，而文学家亦类多不擅科学，欲求其多才多艺，造诣精湛，如顾教授者，堪称仅有。”
“兰姆”奖得主，Lehigh University院长L.V.比利（L.V.Bewley）称：“顾毓琇是世界上六位对电机理论最有贡献者之一。”
国际自动控制联合会会长莱托夫（A.M. Letov）认为：“顾毓琇博士是一位世界知名的科学家，他为非线性控制理论做出了巨大贡献。”
中国工程院创院院长、中国科协主席宋健在一封写给顾毓琇的信中称：“您在网络和系统理论方面的贡献举世公认、功至名归。Circuits Theory实为控制论和系统科学的导源和先驱，如Fourier-Laplace变换、稳定性判据等均源于彼。先生在这方面的贡献都是开创性的。”
