1892年，钱基博由长兄子兰授课。1897年由伯父仲眉课以《史记》和唐宋八大家文选，并教其学习写作策论。1900年读《资治通鉴》和《续资治通鉴》，先后将2部巨著圈点7遍，又精研《读史方舆纪要》。1903年撰《中国舆地大势论》，发表于《新民丛报》。
1905年（光绪三十一年），钱基博受当时“中学为体，西学为用”的思想影响，学习西学，与同邑吴锦如等80余人组织理科研究会，延请教师讲授物理、化学、博物、生理卫生和日语等课程。后又独办一所理科学堂，自任讲师。
1906年（光绪三十二年），应薛南溟之聘，任家庭教师，为其子教授算学。
辛亥革命兴起，无锡光复。钱基博任锡金军政分府秘书，并撰《光复志》。后应苏浙联军总参谋、邑人顾忠琛之聘，去安徽任援淮部队总司令部少校参谋。援淮部队改编为第16师，钱基博晋中校衔，任副官参谋，调江苏都督府，随部队驻镇江。
1913年（民国2年）任无锡县立第一小学文史地教员。1918年（民国7年）6月任无锡县图书馆馆长。
1921年起，历任吴江丽则女子中学国文教员、江苏省立第三师范学校教务长。
1923年应聘赴清华大学任教授，1924年因病回南方，后在圣约翰大学任教。
1925年（民国14年），钱基博在上海圣约翰大学任教时发生五卅惨案，校长美国人卜舫济阻止学生在校内降半旗为死难者致哀，激起全校师生的义愤。卜舫济召开教授会议，以开除爱国学生相威胁。钱基博在会上痛斥卜舫济压制学生爱国运动的罪行，要卜舫济公开向中国人民谢罪。为了抗议卜舫济对中国的侮蔑，全校华籍师生纷纷自动离校。钱基博是首批离校的教师，同年创办了光华大学（今华东师范大学）。
1927年（民国16年）9月，因北伐军兴，锡沪交通受阻，无锡国学专修学校校长唐文治特聘其为教授兼校务主任。锡沪交通恢复后，便兼任两校课务。1930年出版了《现代中国文学史》。1937年（民国26年），钱基博在浙江大学中文系任教授。抗日战争开始后随校迁江西泰和，与浙大同仁创办《国命旬刊》，并亲自撰写《发刊辞》，宣传抗战；又与浙江大学顾谷宜教授合作，从俄文本翻译《德国兵家克劳塞维兹兵法精义》。1938年（民国27年），钱基博到湖南安化县蓝田镇，任国立师范学院国文系主任。1939年（民国28年），应国民党南岳抗日干部训练班教育长李默庵之请，赴南岳讲授《孙子兵法》。
1944年长沙失守，日寇长入腹地，兵临城下，师范学院奉命西迁溆浦，而先生自请留守，欲以身殉。当时驻守湘西的王耀武将军闻讯，驰书先生，劝其后撤，而先生不为所动，自谓“非寇退危解，不赴院召，亦使人知学府中人尚有人站得起也”。
王耀武听了也很着急，亲自赶到学校与钱基博交谈，最后要手下人硬生生地把钱基博劝走了。事后，钱基博对儿子钱钟书和其他老师说，国土不断沦陷，形势危急，老师应该站出来，为学生做榜样。钱基博后来还对自己的助手说，当时我也知道，我一个教授打日本鬼子没有作用，我之所以这样做，就是要告诉学生，告诉世人，我们这样的知识分子也是愿意为国捐躯、为国献身的。
1946年，到华中大学（后并入华中师范学院，今华中师范大学）任职。建国后，他将5万余册藏书全部赠给华中大学（后改为华中师范学院）。
1952年，他又把历年收藏的甲骨、铜玉、陶瓷、历代货币、书画等文物200余件，捐赠给华中师范学院历史博物馆。此外，尚有碑帖字画1000余件、方志1000余种，悉数赠予苏南文物管理委员会和江苏泰伯文献馆。
1957年11月30日，因患胃癌去世，终年70岁。
大江以北，未见其伦。——张謇
无锡钱子泉基博，学贯四部，著述等身。肆力古文词，于昌黎习之，尤哜其胾而得其髓。哲嗣默存，年方弱冠，精英文，诗文尤斐然可观，家学自有渊源也。——陈衍
余在中学任教，集美无锡苏州三处，积八年之久，同事逾百人，最敬事者，首推子泉。生平相交，治学之勤，待人之厚，亦首推子泉。——钱穆
先君遗著有独绝处。——钱钟书
钱基博以毕生精力治国学，安身立命于国学，熔铸生命于国学，对国学进行了全面而深入的研究，为后世提供了丰硕而极有价值的国学成果，是当之无愧的国学大师。
钱基博在江苏省立第三师范学校执教时，与著名儒家大师钱穆为同事。钱穆到台湾后著的《八十忆双亲·师友杂忆》中，详细记载了他和钱基博的交往，认为“中学任教积八年之久，同事逾百人，最敬事者，首推基博。生平相交，也学之勤，待人之厚，亦首推基博”。
