大战初期
像大多数海军军官一样，斯普鲁恩斯总是希望回到海上。不过他总算是如愿以偿，奉命到珍珠港接管第5巡洋舰支队。1941年9月17日，把他的将旗升在重巡洋舰"北安普敦"号上。这个职务使他和哈尔西有再度共事的机会，后者此时为第8特遣舰队的指挥官，而斯普鲁恩斯的支队正好属于这支部队。此时哈尔西已升为中将，并且也成为合格的飞行员，"企业"号为他的旗舰。11月28日，哈尔西奉命从珍珠港出发，运送战斗机前往威克岛．当日本人于1941年12月7日上午偷袭珍珠港时，由于天气恶劣，第8特遣部队仍留在海上，所以躲过了这一灾难。直到尼米兹在12月底接管太平洋舰队为止，哈尔西的兵力都还是无所事事。尼米兹到任后就命令哈尔西对吉尔伯特和马绍尔等群岛发动突袭，接着还有更多的攻击，其中最重要的就是对东京的空袭。每次出击，都是由哈尔西指挥特遣舰队，而斯普鲁恩斯担负护航的任务(包括四艘重型巡洋舰和支援船只)。斯普鲁恩斯认为这种攻击实在是浪费时间，他主张应较好地利用航空母舰，而不应只为了制造头条新闻而让如此高价的战舰作不必要的冒险。
中途岛海战
日本人正准备以中途岛为目标发动一次大海战，该岛位于夏威夷岛链的西端上，离檀香山西北面有l200英里。山本五十六的真正目的是想引诱美国舰队投入会战，然后予以歼灭。他深知美国工业能力足以使日本胜利的幻想破灭。
海战前夕，航空母舰企业号的指挥官，绰号“公牛”的哈尔西海军上将，在关键时刻患上疱疹，这迫使他不得不住院以接受治疗。他建议由斯普鲁恩斯（时任海军少将）接任自己的位置，更让斯普鲁恩斯借用他的首席幕僚米尔斯·勃朗宁，协助斯普鲁恩斯指挥作战。反对的人认为斯普鲁恩斯作为一个巡洋舰队指挥官，不会懂得如何指挥航空母舰。尼米兹还命令紧急抢修约克镇号航空母舰并以此为核心组建第17特混舰队，整体作战由法兰克·杰克·弗莱彻海军少将指挥（直到弗莱彻因第17特混编队旗舰约克镇号因损伤严重而下达弃舰命令为止）。
尽管尼米兹明令资深的弗莱彻负责中途岛战役的战场指挥，但在实际作战中两支舰队始终是独立指挥和独立作战的。5月28日斯普鲁恩斯率领第16特混编队，包括两艘航空母舰：企业号和大黄蜂号、6艘巡洋舰和9艘驱逐舰离开珍珠港，于6月3日与弗莱彻在中途岛东北的预定海域会合，等待与日本联合舰队交战。他的任务是"守住中途岛并用强烈的消耗战术使敌军受到最大的损失"。在另一封密函中，尼米兹又指示；"你应遵重冒一定危险的原则?（其含意就是告诉他保护航空母舰比守住中途岛更重要。因为山本感兴趣的是毁灭美国舰队而并非攻占中途岛）。
6月4日黎明，日本航空母舰舰队司令南云忠一下令第一攻击波轰炸中途岛。因为不知道美国舰队在附近，南云为使第二攻击波尽快出动，将原计划对付航空母舰而携带鱼雷的飞机全部改装炸弹。正在此时，侦察机报告发现美国航空母舰，使南云左右为难：第一攻击波即将降落，需要补充油料和炸弹，第二攻击波又需要重新换装鱼雷；保护航空母舰的战斗机即将耗尽油料。南云下令一面向北撤退，一面接收飞机、换装鱼雷、补充油料，而卸下的炸弹就放置在航空母舰甲板上。美军先后有3个鱼雷轰炸机中队飞抵目标上空，但因没有战斗机护航而攻击失利，41架轰炸机当中只有6架得以返回航空母舰。然而，南云既没有很好地组织空中侦察，又无法迅速派出战斗机，还忽略了重要的规律--鱼雷轰炸机出现在哪里，俯冲轰炸机就会随之来临。就在南云的部分飞机在甲板上待命起飞的时候，斯普鲁恩斯的俯冲轰炸机飞抵日本航空母舰的上空，弗莱彻的飞机随后赶到。前者向着赤城号和加贺号"航空母舰俯冲投弹，后者则向苍龙号航空母舰俯冲。赤城号中弹后引起甲板上的炸弹爆炸，加贺号和苍龙号亦中弹，陷入火海，先后沉没。
后来，斯普鲁恩斯曾这样谈及此次行动：某些作者赞扬我能够准确地选择日本航空母舰处于最不利的状况──飞机甲板上摆满已经补充油料、装好弹药、等待起飞的飞机的时机去实施攻击，其实，不是那么回事。我自己认为唯一可以自诩的是，我十分敏感地意识到亟需采取出其不意的行动，并竭力要求在接近敌人后立即以我方的全部实力打击敌航空母舰。当天稍晚，脱逃的飞龙号航空母舰舰载机发现并击毁了弗莱彻的约克城号航空母舰，弗莱彻将指挥权移交给斯普鲁恩斯。斯普鲁恩斯的舰队将迎面而来的"飞龙号"航空母舰击沉后即不顾上级的责备和参谋人员的反对而收回全部飞机，掉转航向，迅速撤往中途岛附近海域，午夜过后再率部西返，以便在天明时充分发挥舰载机的优势，使山本五十六通过夜战复仇的计划破产。此举被视为斯普鲁恩斯的第二个个重要决策。在追击过程中停止追击，以免进入威克岛日军的空中势力圈，使山本在空中势力圈内与美国舰队决战以挽回败局的企图化为泡影。此举被视为斯普鲁恩斯的第三个重要决策。
中太平洋争夺战
中途岛海战后，斯普鲁恩斯于1942年6月调任尼米兹的参谋长。当时进攻的马绍尔群岛计划业已确定，但斯普鲁恩斯认为美军既缺乏马绍尔防务情报，又缺乏两栖作战经验，还是先攻占吉尔伯特群岛较为有利。他的作战计划得到批准之后，斯普鲁恩斯又周密考虑指挥官的选调、兵力兵器的配置和后勤保障的组织诸问题，还根据尼米兹的指示组建有着重要作用的机动勤务舰队。他在参谋长任内晋升为海军中将，与尼米兹同吃同住，共同探讨战争指导和太平洋战区的各期作战行动。
1943年8月5日，斯普鲁恩斯出任中太平洋舰队司令，美国海军参谋长欧内斯特·约瑟夫·金在发表人事命令时说："在美国海军将级军官中，斯普鲁恩斯的心智能力超过所有的人。"他以巡洋舰印第安纳波利斯号为旗舰，指挥吉尔伯特群岛战役。原先参谋长联席会议和尼米兹都主张直接进攻马绍尔群岛，但斯普鲁恩斯却极力反对。斯普鲁恩斯辩解说进攻吉尔伯特是较容易的工作，而在那里得到的经验教训就可以保证以后成功的进攻马绍尔。反之，直接攻击马绍尔群岛，结果可能会失败。他逐渐地赢得了上级对他的信任。对塔拉瓦珊瑚礁和淄鲁岛的进攻计划在7月获得批准，并定于1943年11月15日为进攻日。至于对马绍尔群岛的进攻战计划延缓到1944年1月再发动。
斯普鲁恩斯痛恨纸上谈兵，喜欢在会议中完成大部分的参谋作业。他在听取各方面的意见后做出决定，然后就单独出去散步，而把与会的参谋人员留在那里从事详细的计划工作。他的参谋长摩尔上校，经常抱怨。说当需要作决定时，他老人家就已经走得无影无踪了。这可能是斯普鲁恩斯因为一时作不了决定，所以利用散步的方式作长时间的考虑。不过他一经决定之后，也就很少改变。在紧急的时候。他也能速下决心，这些决定通常也都是正确的。斯普鲁恩斯选择老友特纳少将指挥两栖作战，而登陆部队由海军陆战队的史密斯少将指挥。史密斯貌不惊人一，与其说他是一位陆战将领，不如说他像一个商人，他是最具有活力的指挥官之一。在拟定进攻计划时，斯普鲁恩斯对以瑙鲁岛为目标表示不满，9月2日，当金访问珍珠港时，斯普鲁恩斯就面呈一切反对理由。金问他用什么来代替瑙鲁，斯普鲁恩斯立即回答说："马金。"马金岛也是一个珊瑚礁，在塔拉瓦之北相距仅100英里。它离马绍尔更近，有一个礁湖可供舰队停泊用，同时岛上也有空地可以修建飞机跑道。经过考虑之后，金同意向参谋长联席会议要求改变计划，这当然是立即获得批准。马金岛正如预料的那样容易攻占，但因为使用的是无经验的陆军部队，所以还是花了4天时间。
在塔拉瓦，第一个目标是该珊瑚礁南部的贝蒂奥岛。结果花了4天的时间攻占了这个面积仅为291亩的小岛，造成数千人死伤。虽然死伤惨重曾引起许多指责，但斯普鲁恩斯主张首先为进攻吉尔伯特的理论获得了证实。马绍尔群岛的夸贾林珊瑚礁的设防比塔拉瓦更坚固。如直接进攻，是否成功仍有疑问。反之，由于运用了在塔拉瓦所获得的经验，就使后来对马绍尔的攻击变得比较容易。
马绍尔群岛位于吉尔伯特的西北面，一共包括了20个左右的珊瑚礁，接近中心的夸贾林为世界上最大的珊瑚礁，长约65英里。对马绍尔拟定的最后计划要求首先攻占夸贾林，然后再夺取西北面约200英里的埃尼威托克岛。
1944年1月30日，只作预备性的登陆。次日上午才对罗伊、那慕尔和夸贾林发动正式进攻。在吉尔伯特学会的经验已应用在马绍尔的作战上，尤其是在航空兵火力准备这方面。这使得征服马绍尔群岛的速度非常之快，甚至于机动预备队都不需要。斯普鲁恩斯认为在所有的太平洋作战中，马绍尔之战是成本最低收获最高的一战。
1944年1月29日，斯普鲁恩斯指挥登陆部队和5支特混舰队以两天的炮火准备开始马绍尔群岛战役。美军在1月31日先克马朱罗岛，再战罗伊―-纳慕岛。2月1日，协同行动准确而及时的美军在夸贾林岛登陆，激战7天而全歼守敌。夸贾林岛战役之后，斯普鲁恩斯晋升为海军上将，所辖中太平洋舰队改称第5舰队。4月24日，马绍尔群岛皆被攻克。在此期间，斯普鲁恩斯的航空母舰舰载机还进行了空袭特鲁克战役，将5万守军孤立起来。在马绍尔群岛战役中，美军有效地运用夺取岛上飞机场而以空中火力压制周围岛礁地区的战术，以伤1582人、亡372人的代价歼敌8122人。
马里亚纳海空战
由于马绍尔作战的成功。斯普鲁恩斯升为上将。他仍继续指挥中太平洋舰队，现在又同时称为第5舰队，并准备进行下一个主要作战--马里亚纳群岛战役。马里亚纳是高出海面的火山岛组成，其中最大的3个是塞班、提尼安和关岛。指定用于这次作战的部队超过12.5万人，战斗及辅助船共635艘。最近的基地是埃尼威托克，那不过是泊船的地方，而且有1000英里的距离。珍珠港则在3500英里以外，塞班的登陆恰好在诺曼底登陆后的一个星期，所以使人印象深刻。
斯普鲁恩斯所带的还是原班人马，不过像他们的老板一样，里奇蒙德·特纳、霍兰·史密斯、马克·米切尔都升为中将。斯普鲁恩斯很放心的将战斗交给他们指挥。关岛登陆时间暂定为6月18日，而提尼安暂不确定，这要看那两个岛的进展而定。对塞班的登陆并不像想象中的困难，一切都按预定的进行。不过在岛上的推进却很迟缓，所以比预定的进度慢多了。
斯普鲁恩斯特别关心攻占马里亚纳群岛的任务。巩固滩头阵地在他内心里是一个最重要的考虑。过去的所有战役的经验显示出日本有可能通过复杂的机动分散兵力并进行侧翼攻击的行动。他害怕当他在马里亚纳西面对抗日军主力时，后者却会派遣一两个部队绕过侧面攻破塞班岛的陆上阵地．在瓜达纳尔，日本就曾一再有这样的企图。
斯普鲁恩斯手下的第58特遣舰队（由米切尔指挥）拥有l5艘航空母舰，再加上许多快速战舰、巡洋舰和驱逐舰。这支兵力又分为四个突击队，其中两个已经北上去攻击小笠原群岛阻止日本对马里亚纳的空中增援。特纳所指挥的舰队有较旧的战舰、驱逐舰和护航驱逐舰。兵力虽很强大但速度较低，它的任务是支援岸上的部队。在紧急情况下也可用于舰队战斗。
在与里奇蒙德·特纳商议之后，斯普鲁恩斯向他借了7艘巡洋舰和11艘驱逐舰用来增强第58特遣舰队。他从小笠原召回那里的2个突击队；在6月18日上午时，把兵力都集中在提尼安西面约180英里的海面上。所有的舰只都已加满燃料。斯普鲁恩斯用战斗舰、巡洋舰和驱逐舰组成一支特种战斗舰队，置于航空母舰的西面。然后下达命令："第58特遣舰队必须掩护塞班岛和在那里作战的兵力，而这最好是在白天向西航行而在夜间直趋塞班。
19日，双方舰载机展开激战，美军潜艇趁敌不备，击沉2艘航空母舰(包括日本方面司令小泽治三郎的旗舰大凤号)。从19日夜到20日上午，美方因缺乏空中搜索而失去最佳进攻机会。20日下午，美军损失80余架飞机而击沉敌1艘航空母舰和2艘油船，击伤6艘航空母舰及其中他战舰。日本舰队仓皇撤退。此役使日本的舰载机飞行员损失殆尽，日本航空母舰舰队的战斗力严重受损，在几个月后的莱特湾海战，余下的航空母舰均由于缺乏飞机和空勤人员,被作为诱饵使用。
7月6日塞班岛日军高级将领自杀。次日，发起自杀性反攻的3000名日军全部被歼，塞班岛被攻克。，不久，斯普鲁恩斯就向提尼安和关岛挺进。前者于7月24日被拿下，后者则在7月21日。战斗很激烈，但结果是毫无疑问的。马里亚纳群岛的失守导致东条英机内阁的垮台。
冲绳岛战役
8月26比哈尔西接替了斯普鲁恩斯，第5舰队改为第3舰队。还是那些舰只，只是换了一个指挥官。回到珍珠港，斯普鲁恩斯向尼米兹建议，主张以硫磺岛和冲绳岛为第5舰队的下一个目标。尼米兹告诉他，参谋长联席会议已决定在菲律宾收复之后继续进攻台湾。斯普鲁恩斯认为进攻台湾太困难，而且离日本太远，不足以对日本构成威胁。硫磺岛可以使东京处在战斗机航程之内，于是就可以使用战斗机用来掩护从马里亚纳起飞的B－29重轰炸机。此外也可以供负伤的轰炸机作紧急降落之用。从冲绳岛，美国兵力可以控制东海并到达日本南部，而从台湾就不能那样有效的达到这些目标。斯普鲁恩斯渡假归来后，发现他的意见已被采纳--在菲律宾之战以后，已无足够的部队进攻台湾。为了掩护对硫磺岛的登陆，斯普鲁恩斯命令米切尔对东京作两天空袭，用来牵制日本对该岛的增援。
2月16日，从航空母舰上起飞的飞机对东京作了奇袭。2月17日，斯普鲁恩斯下令进行两天的火力准备。2月19日，美军照预定时间在硫磺岛登陆，岸上的战斗颇为激烈。登陆作战的美军因日军第109师团粟林忠道部凭借坚固工事抵抗而伤亡惨重。美军后来在坦克支援下大量使用喷火器、火箭筒，使战事获得重大进展。日本人开始使用"神风"自杀飞机，击伤了一艘航空母舰、两艘护航母舰。3月16日，硫磺岛战役结束，美军以作伤亡28000余人、损失33艘舰艇、168架飞机的代价全歼守敌23000人。斯普鲁恩斯从中总结出夺取港口或在登陆地域建立浮动设施和合理组织物资装备的运输是登陆作战中绝对不可疏忽的问题。
当硫磺岛的战斗尚未结束，斯普鲁恩斯已在准备冲绳岛战役，因为攻克硫磺岛不过只是时间问题而已。冲绳是一个大岛，需要的兵力为两个军所组成的一个美国第十集团军，因为部队是陆军占多数，所以集团军司令也由陆军中将西蒙·玻利瓦尔·巴克纳担任。
日军在冲绳岛有10万人、250架飞机，由第32军司令牛岛满指挥。在周围海区设有数十个雷区和防艇障碍区，在附近岛屿集结有500架神风攻击飞机。盟军参战部队有7支美国特混舰队和1支英国特混舰队，共45万余人、1457艘舰船（36艘航空母舰、2108架舰载机）。3月27日，美军攻占冲绳岛西部的庆良间群岛作为海军前进基地。4月1日，在火力准备之后，美军登陆成功，建立起宽大登陆场。4月5日，日军开始强烈抵抗。6月，日本神风攻击机和轰炸机击沉美军16艘舰船。7日，美军飞机击沉大和号战列舰。神风特攻队使美国警戒雷达舰损失惨重，美军飞行员的减员愈益增多。岛上美军进攻日军第一道防线受挫，激战10天而无法突破。4月19日，美军再次进攻，于24日突破日军防线。5月8日，美军进攻日军第2道防线，直到21日方才奏效。
近两个月的连续作战，使第5舰队指挥官们的体力和精力消耗殆尽。尼米兹被迫调换全部高级指挥官。斯普鲁恩斯由哈尔西接替，第5舰队改称第3舰队。斯普鲁恩斯开始考虑未来的战役。他主张在台湾以北的中国海岸登陆完成对日本的包围。他认为入侵日本是不必要的，而且死伤人数也可能很大。虽然他对原子弹毫无所知，但他也像许多海军将领一样，相信联合使用海军的封锁和空军的轰炸能迫使日本投降。当他休假结束回到尼米兹设在关岛的总部时，发现他已被内定指挥第5舰队，并预定于11月1日向九州发动两栖进攻。不过正当他从事作战计划时，战争即告结束。
战后，斯普鲁恩斯指挥在日本的一切海军兵力，并于11月24日，接替切斯特·威廉·尼米兹出任太平洋舰队总司令。不过他的任期很短，因为他希望在海军战争学院院长的职位上退休，所以在1946年3月1日就任该职。作为海军学院的院长，斯普鲁恩斯对课程进行了改革，并强调战略、战术和后勤三之间的关系。战争中所有学到的经验和已发展的新观念都被纳入课程之内，好让后辈学习前辈的经验。尤其是，把重点放在原则上而不放在可能会落伍的硬性教条上。
