故事发生在2508年。一艘在伊吉斯7（Aegis VII，另译：庇护7、神盾7）殖民行星附近进行采矿任务的千人制大型太空飞船石村号（USG Ishimura。Ishimura是日文罗马音，对应汉字为：石村）向CEC（Concordance Extraction Corporation、和谐开采公司）发出了求救信号。CEC接到信号后，随即派遣一艘名叫科利昂号（USG Kellion）的小型飞船前往石村号所在地调查。作为太空工程师的艾萨克·克拉克（Isaac Clarke）随同其他四名CEC雇员一起出发。艾萨克之前曾接到在石村号上担任医务官的女友妮可·布伦南（Nicole Brennan）发来的奇怪视频信息，此行目的也为确认女友的安危。
就在科利昂号试图着陆于石村号的时候，石村号的引导系统发生了故障，科利昂号坠毁在石村号的船坞里。迫降后一行人随即对飞船展开调查。小队成员在探索石村号内部的大堂时遭到了不明生物尸变体（Necromorph）的攻击，约翰斯顿下士（Corporal Johnston）与陈下士（Corporal Chen）先后罹难。一行人中只剩下主角艾萨克·克拉克（Isaac Clarke）、黑人保安扎克·哈蒙德（Zach Hammond）及女性乘务员肯德拉·丹妮尔丝（Kendra Daniels）三人。突发的意外情况又使艾萨克与其他二人分开，艾萨克一边独自调查飞船内部，一边又要与哈蒙德、丹妮尔丝时刻保持联系并相互提供帮助。
在石村内部的探索中，艾萨克躲过了幸存者之一柴勒斯·默瑟（Dr.Challus Mercer）犹如神经病般的攻击。通过调查还发现在里面散落着很多影音和文字资料的碎片，它们讲述的都是在艾萨克一行人登陆石村号之前发生的事情。信息显示石村号的船长是一个名为统一教（Church of Unitology）的宗教徒，这个宗教规模非常庞大，有相当强的渗透力。石村号的任务就是为了在伊吉斯7行星上取得这个宗教认为具有价值的遗迹——信标（the Marker；可理解为“神迹”），统一教会企图利用石村号将信标带回地球研究。整个任务其实是一个非法的采矿行动。
当信标被搬上石村号之后，所有伊吉斯7行星上的居民都患上了抑郁症，并逐渐不受控制发展为暴力倾向，最终演变为互相残杀。居民死后的尸体变异为恐怖暴力的怪物——尸变体（Necromorphs）。殖民地上的一个保卫员（Security）在目睹了女儿自杀后，抱着女儿的遗体驾着飞艇逃往石村号，结果也把藏在飞艇中的外星生命体一同带入。殖民星球上的灾难于石村号上重演，外星生命体在飞船内四处杀戮，并将接触到的尸体转化为尸变体（Necromorphs），尸变体已没有了人类的特征，其外貌变得十分恐怖，行为凶残至极，它们以疯狂残杀生命体来获得新的寄生体。
艾萨克在不断受到尸变体袭击的同时，穿梭于石村号的不同区域进行各种修理任务。在应急系统修理完毕后，三人发送了求救信号，成功联系到了另一艘飞船勇气号（USG Valor）。怎料勇气号上的人员在不知情的情况下，接收并打开了哈蒙德为了封闭尸变体而发射出去的逃生艇，导致勇气号上的船员被尸变体屠杀殆尽，同时勇气号也撞上了石村号的货物舱。
幸得石村号的另一幸存者特伦斯·凯恩（Dr Terrance Kyne）博士联系上了艾萨克，建议艾萨克尽快将信标退还到伊吉斯7（Aegis VII）行星上，艾萨克认为这个信标是用来阻止尸变体的首脑（Hive Mind）对个体指示行动的信号。艾萨克在凯恩等人的帮助下，成功拿到了勇气号的能源核心，用来为石村号上一艘已损坏的穿梭艇提供能源，但哈蒙德不幸在夺取能源核心的过程中被杀。
凯恩认为把信标送回到伊吉斯7行星上就可以终结这一切，艾萨克同意了，并计划用修好的穿梭艇把信标送回去。谁知一切准备就绪时，丹妮尔丝突然叛变，杀死了凯恩博士并抢了载有信标的穿梭艇，独自逃走。原来丹妮尔丝是政府高层派遣的特工，混在科利昂号的维修人员中，目的就是抢夺石村号上的信标，并把它带回地球。丹妮尔丝逃走时透露出信标是几百年前地球上被发现的原版信标的复制品，原版信标被认为是外星生物之源，而在伊吉斯7行星上发生的一切都是谋划好的实验而已。
此时，既惊又怒的艾萨克得到了女友妮可的帮助，成功地利用石村号上的设备召回了穿梭艇拿回了信标，并迫使丹妮尔丝用救生系统逃离。随后，艾萨克成功地把信标送回到了它出土的地方。这个行动使得首脑（Hive Mind）平静了下来，但却打乱了殖民地上空几英里处的一个重力控制系统，而它正吸附着一堆矿石，这将使殖民地在几分钟之内被毁灭。
与此同时，丹妮尔丝再次出现，并向艾萨克播放了妮可自杀的片段。艾萨克这才恍然大悟，原来自己心爱的女友早已死亡，在石村号上一次次帮助自己的只是大脑中的幻像，而这幻像正是信标影响下的产物，是信标引导艾萨克把信标送回。
最后发狂的首脑（Hive Mind）杀死了丹妮尔丝。艾萨克拼了性命，终于打倒了首脑。在卸载信标后，艾萨克利用运输船逃离了殖民地。飞船上，正当艾萨克取掉头盔再次观看妮可发出的视频影像时，旁边驾驶座的响声让艾萨克侧头一望，只见一个貌似妮可的变异死体朝着艾萨克扑来。
《死亡空间》的故事发生在一艘的大型太空飞船上，飞船内的通道与空间相对狭小，房间与过道充满阴冷诡异的气氛，伴随而来的是隐藏在黑暗中的恐怖异形。主角艾萨克·克拉克（Isaac Clarke）将时刻面临死亡威胁，主角需要尽一切力量挑战无尽的死亡空间，并逃出生天。
由于游戏的主要场景发生在狭小的飞船内部，其中一些区域还遭到了破坏出现了真空、失重或毒气等特殊环境，玩家需要通过使用增压服和磁力靴进行调整。在此类环境中，氧气量会极速下降，所以玩家必须迅速通过这些区域补充氧气，否则将窒息而亡。
本作一反传统射击游戏的菜单信息界面设定，改用独特的3D全息影像的表现方式。利用这种3D全息影像，玩家可随时就地整理枪械、弹药、物品，以及查看地图。由于游戏是即时进行，因此玩家在做上述动作时较容易受到攻击。
《死亡空间》的战斗引入了一种叫做“策略性肢解”的设定，玩家可以通过切断变异死体的四肢、触手等位置给予敌人毁灭性打击。
由于艾萨克·克拉克只是一名工程师而非士兵，因此游戏中的主要武器都是采矿工具改装而成。所有武器均两种攻击模式，像等离子切割枪就可通过旋转攻击方向来改变子弹发射轨迹，从而适应环境与敌人的变化，发挥武器的最大效能。游戏中还有自动化商店，玩家可在此进行买卖、存储物品，或升级太空服。此外还可通过工作台对武器进行升级和改造。
除枪械武器外，玩家在游戏中还能自由使用停滞（Stasis）与应激（Kinesis）两种特殊技能，前者能让目标对象暂时放缓运动速度，后者可实现隔空取物或抛物攻击。枪械与技能的自由组合能让玩家现实丰富多彩的攻击手法。
此外，游戏中还有一些迷你游戏（mini game），游戏疲劳时玩家可用来放松一下心情。
《死亡空间》作为一款太空为背景的游戏，失重和真空这两种状态在游戏中被完美体现出来。游戏很多场景是处于无重力状态，艾萨克可以通过太空服上的磁力鞋在几乎各种平面上来回跳跃。真空是主角的大敌！太空服只能提供有限的氧气，在真空状态下，主角只能通过道具或者固定的氧气站来获得氧气。如果这是再来几个敌人，就相当难打了！游戏中有很多地方都有这种设定。玩家要注意主角背上显示的剩余氧气数量，当然听听主角渐渐沉重的呼吸声，可以判断出氧气够不够。氧气会在背上显示，为零后即死亡。
《死亡空间》的游戏进程很长的。故事、任务都相当完整，谜题也较为丰富，并且也不是很难。一般10到20小时就可以通关。在家用机上，游戏二周目可以继承道具金钱还有道具的改装，而且还会追加Impossible难度。
游戏的画面其实只能算中上等。但是其在用音效烘托气氛的设计上可谓是让人耳目一新。首先是各种看不到的敌人在舱内爬行是发出的金属声，就让人毛骨悚然！特别是在光线不好的地方，实在是让人进退两难。其次，船舱内经常会发出各种意外的声效，电子元件突然的短路放电的吱吱声，失控的门不停开关的碰撞声，时不时传来的人的尖叫声，甚至若隐若现的女人的歌声等等。让玩家时时刻刻都把神经绷得紧紧的。就怕什么地方会突然钻出来一个可怕的怪物。
另外，在真空状态下，由于没有空气的传播，所有主角周围的声音都会变得很模糊。包括枪声，敌人的叫声，为最清晰的就是主角急促的呼吸声和受伤的呻吟。这一细节的描绘让整个太空的描写变得栩栩如生。音效的丰富还体现在主角的各种反应上，如果主角的生命值过低，玩家可以听到网速卡不停的呻吟；如果氧气过低，玩家可以听到艾萨克缺氧的咳嗽，和越来越重的呼吸声。玩家完全可以从声音上来判断主角的状态。
《死亡空间》的故事分为3个部分：
1）漫画：《死亡空间》同名漫画共6卷。
2）动画：《死亡空间：坍塌》、《死亡空间：余波》。
3）游戏：《死亡空间》、《死亡空间：血统》、《死亡空间：燃烧》、《死亡空间2》。
