高拱祖籍山西洪洞，先祖为避元末乱迁徙新郑高老庄村。他出身官宦世家，父亲高尚贤，正德十二年（1517年）进士，历任山东按察司提学佥事、陕西按察司佥事等，至光禄寺少卿。
高拱生于正德七年（1512年）十二月十三日，自幼受到严格的家教，“五岁善对偶，八岁诵千言” 。稍长，即攻读经义，苦钻学问。十七岁以“礼经”魁于乡，以后却在科举道路上蹉跎了十三个年头，才考中进士，并选为庶吉士。嘉靖二十一年（1542年）授任翰林编修，九年考满，升翰林侍读。嘉靖三十一年（1552年），裕王朱载垕开邸受经，高拱首被当选，进府入讲。此时皇太子朱载壡已殁二年而新储未建，裕王与其异母兄弟景王朱载圳都居京城，论序当立裕王，而世宗似属意景王。裕王前途未卜，朝廷上下，猜测种种、议论纷纷。高拱出入王府，多方调护，给裕王很大宽慰。
当时，内阁首辅严嵩、次辅徐阶正互相倾轧，抵牾日著，高拱泰然往返于二人之间，未见有所厚薄。两人因高拱为裕王讲官，以后腾达有日，故也颇器重于他，有时甚至避让几分。时严嵩权势熏灼，丝毫得罪不得，高拱却不十分顾忌。一次他以韩愈“大鸡昂然来，小鸡悚而待”诗句，调侃严嵩在见其乡衮、下僚时的傲态，严嵩听了不仅不怪罪，反而为之破颜。 在严嵩、徐阶相与推荐下，嘉靖三十七年（1558年），高拱迁为翰林侍讲学士。
高拱在裕王府邸度过九个春秋，于嘉靖三十九年（1560年）升太常寺卿，管国子监祭酒事。九年里，高拱讲授经筵，敷陈剀切，谨慎用事。裕王深受教益。二人建立了深厚的王臣、师生关系。高拱离王府后，“府中事无大小，（裕王）必令中使往问”，裕王还先后手书“启发弘多”、“怀贤”、“忠贞”等字赠赐。翌年景王入藩之国，裕王为嗣的地位开始明朗，因而高拱与裕王的这层关系，不仅使高拱的上司、同僚对他刮目相看、趋之若鹜，而且也奠定了以后他在政治上大大发挥作用的基础。
嘉靖四十四年（1565年），景王薨于藩地，裕王的地位确立。高拱升礼部尚书，召入直庐，并以青词见宠，得赐飞鱼服。嘉靖四十五年（1566年）三月，由徐阶荐举，以礼部尚书兼文渊阁大学士。刚刚入阁，高拱即欲展抱负示才。当时世宗久居西苑，大臣率以召入直庐为荣，阁事有所不周。世宗因谕曰：“阁中政本可轮一人往”。首辅徐阶及“青词宰相”袁炜以不能离开世宗须臾为由，不去阁中办公。高拱对徐阶说：“公元老，常直可矣。不才与李（春芳）、郭（朴）两公愿日轮一人，诣阁中习故事。” 同年十二月十四日，世宗嘉靖帝驾崩，朱载垕继位为帝，封高拱为少保兼太子太保，并以文渊阁大学士入值内阁。不久，高拱与徐阶反目成仇，竟至相互攻讦，后为胡应嘉、欧阳一敬所逼退。
隆庆二年（1568年）七月，徐阶退休归乡。隆庆三年（1569年），张居正与太监李芳等合谋，奏请复起高拱。是年十二月，冷落了一年多的高拱接旨后，不顾腊月严寒，日夜兼程，直奔京城，以大学士兼掌吏部重新登台。言路原多与高拱有隙，故人多不自安。胡应嘉闻高拱复出，惊吓破胆而亡，欧阳一敬也在解官归田途中郁郁而死，一时人心惶惶。高拱通过门生腹心散布言论，安抚言路诸官说，“徐阶昔日对我有恩情，后来因为小事不睦，不足以怨恨”，“我自当彻底改变过去不好的思想和念头，与诸君共同治理朝政”。言之凿凿，颇为大度，于是人心稍安。当时接徐阶任首辅者为李春芳。李春芳为人宽厚，居政持论平，不事操切，虽无失措之举，却总显得气魄、才力不足。高拱仗着自己是朱载垕心腹之臣，慨然以天下为己任，发挥了李春芳起不到的作用。
隆庆四年（1570年）八月，北边有警，高拱以尚书陈希学、曹邦辅，侍郎王遴各率师背城列阵以待；以京尹栗永禄、南都御史护守山陵；又起御史刘焘在天津守通粮，而以总督王崇古、谭纶专征剿无内顾；以侍郎戴才理军饷。由于布置周密，防范严谨，蒙古兵未敢入犯。十月，俺答汗孙子把汉那吉因与祖父发生冲突，率所属阿力哥等十人前来求降。巡抚方逢时；总督王崇古主张受降。奏上，朝议纷然，多以为敌情叵测，不能贸然收留把汉那吉。高拱与张居正却一致支持王、方意见，请奏朱载垕加封把汉那吉为指挥使，并“厚其服食供用”，以诚相待，结得其心，朱载垕准旨。接着高拱又命边臣让把汉那吉穿锦衣、坐华车、骑好马，前呼后拥在街市行走。俺答得晓明廷厚待其孙，深受感动，遂决意与明朝和好，请封贡之事。此议一起，朝廷上下有如鼎沸，反对派援引宋朝讲和之例，力言不可。高拱先利用考察科道之机，将极力反对与俺答汗结好的叶梦熊“降二级，调外任”，以息异议。他又发内阁旧藏明成祖封瓦剌、鞑靼诸王故事，拣发兵部，力主封俺答汗为王，这种将蒙古与中原看成一个整体的观念，比仅图边安的想法又高一筹。高拱批评反对派：“你们这些人喋喋不休，难道是国家筹划轻重厉害吗？徒念重大，恐有不效，留为后言耳！”遂无敢复言者。同年，贵州抚臣告土官安国亨叛，请进剿。高拱不轻信是言，经深入察查，知“国亨非叛，而巡抚者轻听谗言以幸功也”，便专派员前去安抚释嫌，避免了一场兵戎相加。
隆庆五年（1571年）三月，明廷封俺答汗为顺义王，其他各部首领也分别封为都督指挥、千户、百户等有差。八月，明廷又准与俺答互市。时陕西三边总督以该边不同宣、大，不欲通贡互市。高拱拟旨切责。不久陕西三边也开贡市。几个月之间，边陲晏然，没有一个蒙古人侵扰，边境百姓丢掉戈矛而拿起锄头耕作，关城熄灭烽火可以安枕，从此基本结束了明朝与蒙古鞑靼各部近二百年兵戈相加的局面。在满朝争议的情况下，穆宗能如此迅速、圆满地解决这一先朝遗患，与高拱等的着力赞襄是分不开的。在议贡过程中，主通贡互市的总督王崇古曾以人言求去，高拱知后，一面在朝廷力称崇古议，一面抱病修书崇古：“惟公安心畅意，始终此事，不必更怀忧虑”，使崇古受到极大鼓励和宽慰。方逢时因封贡事曾面会俺答下人，遭人弹劾，说他“辄通寇使，屏人语，导之东行，嫁祸邻镇”。高拱力斥其谬，“抚臣临机设策，何可泄也”，保护了方逢时，使他免受贬谪。朱载垕以其“殚忠远谋，劳绩可嘉”，进高拱少师兼太子太师、尚书，改建极殿大学士。
俺答封贡事既成，高拱犹居安思危，担心边方兵将因无事而疏怠偷安，再坏边备。他一向主张“不恃人之不吾犯，恃我不可犯；不恃人之不吾欺，恃我不可欺”，强调自强。于是再上疏，“请每岁特遣才望大臣四出阅视，以今视昔，钱谷赢几何，兵马增几何，器械整几何，其他屯田盐法以及诸事拓广几何”，明白开报，若比往昔有所增益，则与过去战时擒斩同功论赏；如果只保持以往水平，则罪如失机论处。”朱载垕赞赏这些意见并采纳，兵部遂一一制定具体措施行之。以后的几十年中，西北边境始终安定，无大扰，此亦高拱一大政。
高拱在南方两广、云贵边事上亦颇多建树。隆庆初，广西古田壮族人韦银豹等据寨反明，有司多次往抚剿，均不效。高拱再起，荐殷正茂为总督往剿。正茂任法严、善战，但性贪。高拱说：“吾捐百万金予正茂，纵乾没者半，然事可立办”。其实，他在用正茂的同时，已着眼于提擢、培养本省人才，在两广郡县中“多除制科，宽其荐额，勿拘成数”，引导民风向上。不久，果然“乱民乐业而向化矣”。时人都以高拱为善用人。
高拱励精图治，不数年内，政绩卓然，自是一面。但他以才略自许，负气凌人，“性迫急，不能容物，又不能藏蓄需忍，有所忤触之立碎。每张目怒视，恶声继之，即左右皆为之辟易”，很是专横跋扈，这是他的另一面。正是这一面，造成了他与同僚的仇隙不合，以致招来物议，酿成了以后被逐的悲剧。
先是在隆庆四年（1570年）七月，曾也是裕府旧僚的大学士陈以勤，因与高拱有小嫌，又见高拱在内阁不可一世，恐终不为所容，便激流勇退，引疾罢去。不久，掌都察院大学士赵贞吉因高拱挟私憾考科道，上疏请止。高拱不悦，与之相倾，嗾使门生、给事中韩楫劾赵贞吉庸横。赵贞吉也抗章劾拱。朱载垕眷高拱竟令赵贞吉致仕。赵贞吉曾因高拱以内阁掌吏部，权如真宰相，请李春芳谋与掌都察院，以遏高拱全力，李春芳答应了。赵贞吉离开后，李春芳自不安，李春芳又曾因徐阶事与高有隙，遂于隆庆五年（1571年）五月乞休归田。
高拱接任首揆，越发趾高气扬。当时殷士儋入阁辅政。殷士儋也是高拱在裕府时的同僚，因不曲事高拱而久不得提拔。后取中旨入阁，高拱不悦。后有人劾高拱心腹张四维，高拱疑殷士儋指使，又嗾韩楫相胁。殷士儋不能忍，在内阁当面诟拱：“若先逐陈公，再逐赵公，又再逐李公，次逐我。若能长此座耶？”说罢竟挥拳击高拱。隆庆五年（1571年）十一月殷士儋也被驱出。这样，旧辅除张居正外，悉被高拱排斥一净。高拱位居极品，颐指气使，专擅国柄。
高拱与张居正供职时国子监相识，二人志趣相投，相期将来入阁匡扶社稷。但当嘉靖帝去世当天，当时的朝廷首辅徐阶只召自己门生张居正共同写就嘉靖遗诏，并未通知已是阁臣的对手高拱，高、张二人顿生龃龉。此外，在隆庆五年高拱的亲信传言张居正接受徐阶三万两白银贿赂以救他的三个儿子，二人心中误解日益加深。张居正暗中和对高拱不满的司礼监秉笔太监冯保同盟。
隆庆六年（1572年）正月，以高拱为柱国，进中极殿大学士。然而他专横更甚。加之其门生韩楫、程文等日夜奔走其门，狐假虎威，专以博戏为务，人都恶之。高拱初尚持清操，后渐狎奢，常对人曰“日用不给，奈何？”门生、下僚闻之，争相进献，“赇纳且集矣”，因此遭致物议。御史汪文辉上疏讥刺时事，语连高拱，高拱召而骂之，亟补宁夏佥事以出。尚宝卿刘奋庸也上疏纠拱，给事中曹大野则抗章劾高拱不忠十事，中有高拱擅权报复、排斥善类、超擢亲戚乡里门生故旧，以及亲开贿赂之门等等，朱载垕不听。二人皆谪外任。
是年五月，朱载垕病危，召高拱、张居正及高仪三人为顾命大臣，穆宗握著高拱的手说：“以天下累先生”。朱载垕去世后因遗诏问题，高拱计划发动百僚驱逐冯保，双方正式决战。
明神宗朱翊钧即位后，张居正指使神宗“大伴”已是司礼太监冯保在皇贵妃李氏和陈皇后面前将高拱曾在内阁说过的一句话“十岁太子，如何治天下！”改为“十岁孩子，如何作人主。” 宣称高拱谋拥立藩王，皇贵妃和陈皇后大惊。六月十六日早朝，“召内阁、五府、六部众至”，切责高拱擅权无君。到会极门，太监王榛捧旨宣读：“今有大学士高拱专权擅政，把朝廷威福都强夺自专，通不许皇帝主专。不知他要何为？我母子三人惊惧不宁。高拱著回籍闲住，不许停留！”高拱听旨后，“面色如死灰”，“汗陡下如雨，伏不能起”，从后赶来的张居正将他扶起。冯保又造王大臣事件，欲置高拱于死地。幸赖吏部尚书杨博、御史葛守礼等力救，张居正“贻书相慰安，乃止。” 高拱得免于难。
万历五年（1577年），张居正回故乡湖北江陵葬父，路过高拱的故里，专程探望高拱，两人相见掩面而泣，感慨不已。临终前高拱写了《病榻遗言》四卷，记述张居正勾结冯保阴夺首辅之位的经过，将张居正描述为阴险刻毒的人物，大骂张居正“又做师婆又做鬼，吹笛捏眼打鼓弄琵琶”。
万历六年（1578年）七月二日，高拱在新郑家中去世，葬于县城北郊今阁老坟村。万历七年（1579年），以“高某担当受降，北虏称臣，功不可泯”，赠复原官。张居正死后，《病榻遗言》刊刻，此书在北京广为流传，催化了万历皇帝对张居正的清算。
万历三十年（1602年），诏赠高拱为太师，谥号文襄，荫其子高务观尚宝司司丞。
高拱不囿于先儒成说，以为“其不能得者亦不可强从”。直斥程朱理学“远人情以为天理”；他很赞同同时代思想家王廷相的观点，认为理在事物，无其事即无其理。他对“权”字更有一套独到的见解，把“权”与“经”比作秤上的“锤”和“衡”，两者关系是“盖经乃有定之权，权乃无定之经，无定也，而以求其定，其定乃为正也”。即：权和经是对立的统一体，凡事皆有经，其事实行时应认真权一下，使权与经得以统一。
在“义”和“利”的问题上，认为“苟出乎义，则利皆义也；苟出乎利，则义皆利”，只要摆正义和利的关系，言利也不是不好，痛斥了“君子不言利”的迂腐观点。他还认为正因前人没有把握住这种关系，才造成“经制之略置之不讲”，善理财者不闻，祸国殃民。他自己十分重视理财，重视有关国计民生的政务，主张务实。他的学术思想正是他行使政务、取得政绩的思想根源。
高拱素好读书，为文不好词藻，而深重有力。他著述甚富，有《问辨录》十卷、《春秋正旨》一卷、《本语》六卷、《边略》五卷、《纶扉外稿》四卷、《掌铨题稿》三十四卷、《南宫奏牍》四卷、《政府书答》四卷、《纶扉集》一卷、《程士集》四卷、《外制卷》二卷、《日进直讲》十卷、《献忱集》四卷等等，后人辑为《高文襄公集》。
2000年电视剧《海瑞罢官》：薄贯军饰演高拱
2007年电视剧《大明王朝1566》：刘毓滨饰演高拱
2010年电视剧《万历首辅张居正》：智一桐饰演高拱
朱载垕：“且值国家多事之时，先为社稷万年之计。乃通海运，乃饬边防，乃定滇南，乃平岭表。制降西虏，坐令稽颡以称藩；威挞东夷，屡致投戈而授首。盖有不世之略，乃可建不世之勋；然必非常之人，斯可济非常之事。”
朱翊钧：“锐志匡时，宏才赞理。当畿庭之再入，肩大任而不挠。位重多危，功高取忌。谋身近拙，实深许国之忠；遗俗似迂，雅抱殿邦之略。幕画得羌胡之要领，箸筹洞边塞之机宜。化椎结为冠裳，柔犬羊于帖服。利同魏绛杜猾夏之深忧，策比仲淹握御戎之胜算。在昔允资定力，于今想肤功。 “高拱博大精详，渊宏邃密，经纶伟业，社稷名臣。……慷慨有为，公忠任事。迨殚内宁之略，益宏外御之勋。岭表滇南，氛净长蛇封豕；东夷西虏，烟消堠鹭庭乌。洵称纬武经文，不愧帝臣王佐。”
