1890年4月2日（农历庚寅年闰二月十三日，清光绪十六年），何应钦出生在贵州兴义市泥凼镇。其祖辈于清朝末期随军出镇贵州，由行伍转为经商兼事农耕，先后落点于黄草坝、捧乍，最后定居泥凼的风波湾。
何应钦自幼身体强健，7岁发蒙就读于泥凼私塾，勤奋好学。
1905年，考上县里兴义高等小学堂（前身为笔山书院，现兴义民族师范学院）。
1907年冬，贵阳陆军小学在全省征选学生，何与同班同学李毓华、李儒清等同到贵阳，考取该校。
1908年，被选送到武昌陆军第三中学；次年秋，清政府陆军部招考留日学生，何又以第一名的好成绩应选，入日本振武学校。何应钦在日本振武学校读书时，蒋介石（蒋志清）也就读于该校，比何高一级。何在学习期间。一面接受军事教育，一面开始接触到反清革命思想。当时留日学生中，加入孙中山创办的“同盟会”者达数百人，何也加入了这一革命组织。
1909年，在日本加入中国同盟会。
1910年，入日本振武学堂。
1911年，武昌起义胜利的消息传到日本后，何与其他同盟会员回国，与蒋介石同在驻节上海的陈英士（陈其美）的沪军都督府任职，先后任科员、连长、营长。讨袁失败后，何再次东渡日本继续学习。结业后转入日本士官学校27期步科。
1916年秋，何应钦在士官学校毕业，逢贵州督军刘显世创办讲武学堂，刘电嘱其子刘燧昌（日本早稻田大学毕业）聘何等数人回贵阳为刘训练新军。经刘显世和黔军总司令王文华保荐，任黔军第一师第四团团长兼学生营营长。
1917年4月，何应钦与刘显世之甥女、王文华之胞妹王文湘于在贵阳结婚。
当时黔系军阀内部，以王文华为首的“新派”与刘显世为首的“旧派”内讧中，何成了“新派”的骨干。当时贵州政局中，由于王掌握了军队，实力雄厚，何在短短的近两年时间里先后当上了贵州讲武学校校长、省会警察厅厅长、全省警务处处长、第五混成旅旅长等要职。何善抓机遇，在“五四”前后的新文化运动中，他组织了“少年贵州会”宣传民主与科学；“五四”运动爆发后，他又发起召开贵州国民大会，支持学生爱国运动，抵制日货，反对巴黎和会及北洋卖国政府。
1920年11月，何参与和直接指挥了“民九事变”，与王文华一起迫使刘显世交出了贵州大权。
1921年3月，王文华在上海被仇家刺杀身亡，黔军5个旅长各自为政，何旅兵弱，遂被二旅旅长谷正伦、警卫团团长孙剑锋逐出贵州，于1921年底奔赴昆明，滇军总司令顾品珍聘何为高等军事顾问。
因刘显世被逐出贵阳，对何异常寒心，在昆明嘱其子侄收买刺客用枪将何应钦胸部和腿部打伤，何随身副官救护入法国人办的医院抢救脱险，休养半年后离云南赴上海，在其内兄王伯群（王文华之兄）家中继续养伤、赋闲。
1922年夏，任云南讲武堂教务长。
1924年1月，第一次国共合作开始。孙中山命廖仲恺、蒋介石等筹办黄埔军校，四处延揽人才。何应钦赴广州，在孙的元帅府任参议。何因与蒋介石既有“同学”、“同事”的关系，又在贵州办讲武学校颇有名气，于是被蒋看中，参与军校筹建工作。黄埔军校成立，何被孙中山授予少将军衔，任黄埔军校副总教官。
何任教官时，参与讨平广州商团叛乱。9月初，军校学生编为两个教导团，蒋委托何兼该校第1教导团团长。廖仲恺、蒋介石又任命何为军校教务处代理处长。广东军阀陈炯明叛乱，蒋介石率两个教导团讨伐。何带的第1团连战皆捷。后两个团合编为第1旅，何升任旅长。7月，国民政府在广州成立，何任军事委员会委员。军委会将所属军队编成国民革命军，黄埔学生军编入第1军，蒋介石任军长，何应钦任师长（周恩来为该师党代表），9月，陈炯明再次兵变时，国民政府派兵第2次东征。蒋为总指挥，后分三路，何应钦、李济琛、程潜分任各路指挥。何部多有建树，深受国民政府赞赏。何于11月5日出任潮汕善后督办；升任第1军军长兼潮梅绥靖委员、军校潮梅分校校长。在反共的“中山舰事件”后，又出任黄埔军校教育长。
1925年，任国民革命军第一军第一师师长，参加平定商团叛乱、刘杨叛乱和两次东征陈炯明。
1926年7月，北伐战争时期，何任第1军军长，何的一部保广东根据地，大部分兵力向闽浙攻击。9月，北伐军全力在湖南初战告捷，东向长江下游5省。10月，福建都督周荫人倾巢西移，企图窜犯潮梅，何乘机率部袭击周总部驻地永定，取得全胜后挥师绕道，兵分5路，在松口攻周军主力，俘敌师长以下4000余人，蒋去电嘉勉，电汇银元2万犒劳将士，升何为国民革命军东路总指挥。12月占福州，进闽北，控制福建全省，何任该省临时政治会议主席，又乘胜进军浙江，攻克杭州，后在南京外围迂回作战，等到2、6军去强攻南京后开入城内，抢占有利地势。
1927年4月2日在东路军指挥部召开剿共会议，研究剿共方案。何在会上极力支持主张剿灭中共。1927年4月9日，何在南京直接调兵解除了林祖涵（林伯渠）所率的第6军3个主力团武装，包围江苏省党部和省总工会，逮捕了部分革命者。次日何又令军警解散南京共产党支部，逮捕全体共产党干部。何的东路军26军在上海对工人纠察队进行突袭，大规模剿杀了共产党员，这就是著名的“四一二”惨案。这年5月，继续北伐，由蒋和李宗仁、何应钦分任各路部队指挥官。何北渡长江，遭到张宗昌、孙传芳直鲁联军反攻，何、李遵蒋之命，退到长江沿线。
武汉国民政府主席汪精卫于通电反共反蒋。以李宗仁、白崇禧为首的桂系、冯玉祥为首的西北军和阎锡山为首的晋系与蒋有矛盾，公开逼蒋下野。何应钦此时判断失误，以为蒋树敌太多，已四面楚歌，必败无疑。于是暗中支持桂系逼宫。这样，蒋只好下野。当白崇禧在会上要蒋离职时，蒋回顾何，而何一声不吭，蒋伤心异常，拂袖而走。蒋事后说：“当时只要他何应钦一句话，我是可以不走的”。这是蒋、何的第一次矛盾。
蒋下野后，由何、李、白组成军事常务委员会，对国民革命军实行集体领导。何、李击退孙传芳、唐生智等对南京的进攻。
1927年11月10日，蒋由日本回上海。12月10日，国民党第二届四中全会预会通过决议，敦请蒋复职。蒋复职后，于1928年2月，不与何应钦打招呼，乘何去南京，蒋直接去何的第一路军徐州总指挥部，撤消了何的本兼各职，将军队编为4个集团军，蒋自任总司令。后又经别人圆场，蒋才又委何为北伐军总司令部参谋长。
1928年10 月，任训练总监，下月又被调为裁军委员会主持工作。在国民党三次全国代表会议上被选为中央执行委员会委员，中央政治局委员会委员，旋被任命为陆海空军总司令部参谋长，后又出任开封、郑州、武汉行营主任。他主持军队工作时，利用编遣、整军之法，忠心地为蒋兼并异己，扩充嫡系，南征北伐，马不停蹄。
1929年，任国民党海陆空司令部参谋长。在国民党“三大”上当选为中央执行委员。其父何明伦去世，此时正逢蒋冯阎中原大战，何一直在前线督军，无暇回兴义奔丧，蒋深为感动，亲往设在南京的何父灵堂祭吊，并亲笔写了赞辞，使何深受感动。
1930年，任国民政府军政部长，后任剿共军前线指挥，参与对中央苏区的一、二、四次军事“围剿”。3月10日，何当上了蒋的军政部长。6月，李宗仁攻长江，何坐镇武汉指挥，将李击退；朱德、彭德怀乘蒋桂战争之机率部攻长沙，也遭到何部镇压。
1931年2月，任南昌行营主任，任国民党中央政治会议特别事务委员会委员。指挥部队对湘赣地区共产党及其武装力量进行第二次围剿。但红军在15天里连打5个胜仗，打垮了他的15个师。当时蒋刚当上国民政府主席，心绪颇佳，不仅未责备何，反而任其为前线总指挥，兼国民党空军司令，蒋亲自出马任第三次围剿红军总指挥，但最后仍惨遭失败。
1932年春，任湘赣粤闽边区“剿共”总司令。但因日军进逼华北，蒋认为何与日本关系素来较好，能调和日本人口味，于是命何去职北上，出任中央政治会议特别事务委员会委员。
1933年1月，日军占领热河，突破长城防线。何等表面上协助张学良阻止日军进攻，实质上是欲取而代之。3月12日，张学良辞职，何应钦继任北平军分会代理委员长，秉承南京政府“一面抗日一面交涉”的国策。5月31日，与日本关东军副参谋长冈村宁次签订《塘沽停战协定》。
1935年7月6日，何又被迫与梅签订《何梅协定》。
此后，何遂回南京行使军政部长之权。1936年6月，“两广事件”发生，粤桂军阀以抗日为由逼蒋下台，由于何应钦等施加压力，事件平息。9月，何以军政部长身份兼广州行营主任。
1936年12月12日凌晨，张学良、杨虎城拘捕了正在西安督师的蒋介石，发动了震惊世界的“西安事变”。当时，何等主张打，孔祥熙、宋美龄等主张和，冯玉祥、李烈钧等国民党元老出于国家民族安危，支持主和派政治解决，一连几个昼夜争吵不休。宋美龄害怕蒋介石被张学良、杨虎城杀掉，一再央求何答应张、杨部分要求和平解决，可是何态度坚决。12月14日，端纳带着宋美龄、孔祥熙的秘密使命飞抵西安，会见了蒋介石，并向蒋递交了宋美龄的亲笔信。宋美龄在信中建议蒋下令何应钦停战。在何等的挟持下，国民党通过了“讨伐”张、杨的决定，授何负责军事，代行蒋介石的总司令职务，何一方面与日本驻华使馆及桂系、四川联系，促汪精卫回国主持大计，对人事作出内定，一方面出任讨伐总司令，调动两个集团军向西安推进，令空军轰炸张、杨部队。
18日上午，蒋鼎文由西安飞抵南京，向何应钦出示了蒋介石停战手谕。何应钦这才罢手。
“西安事变”和平解决后，26日中午，蒋介石飞返南京，何应钦率员到机场欢迎，蒋介石对他特别表示亲切。次日，南京举行了20万人参加的“庆祝蒋委员长返京大会”，蒋介石又让何应钦代表自己在大会上致答谢词，这应该说是蒋给予何应钦的殊荣。事后，蒋介石在各种场合都说到，西安事变之所以能够和平解决，张学良之所以礼送他回南京，都是因为何应钦的讨伐和施加军事压力的结果。这也就是说，何应钦的讨伐给了蒋介石的面子和一个很好下的台阶。在蒋回南京后，何仍留任军政部长一职。
1937年“7.7”事变发生时，何在四川主持整军会议，即被蒋召回南京，商讨抗日大计，并出任第四战区司令长官。在讨论南京战役计划时，何等多数将领主张用20个团左右兵力，以歼日军有生力量。但蒋未采纳，结果大败，造成了惨绝人寰的南京大屠杀惨案。
1938年1月，何任军事委员会参谋长，负责战时军制计划和参与各个战役的指挥，对抗日战争作了一些努力。
1943年2月7日，何以参谋总长的身份，偕同史迪威等飞赴印度检阅中国远征军，3月3日返抵重庆。何此行奠定了中国军队驻印训练及远涉缅甸丛林配合英美盟军作战的基础。
1944年11月20日，何担任了近14年的军政部长职务，被蒋介石的另一亲信陈诚夺去。
1944年12月25 日，何在昆明就任中国战区中国陆军总司令，统一负责西南各战区部队作战、指挥及训练，兼指导贵州全省党政事宜。
何在昆明训练由美国提供装备的36个陆军师，再次受蒋委托指挥中央军。昆明练兵集中了国民党中央军大部主力，是蒋的王牌。
1945年1月底，中国远征军攻克缅北重镇苗斯，与滇西的中国军队在滇缅公路会师。何于2月初飞赴该地，主持升旗仪式，后参与指挥了中国远征军的第二次入缅作战。3月7日克腊戍，30日与英美盟军胜利会师，第二次缅甸战役胜利结束。
何随国民政府迁到台湾后，寓居台北牯岭街，自称闭门思过，不闻政事。1950年3月1日，蒋介石恢复总统职权。何备受冷落，被排出国民党中央委员会，只任一席中央评议委员；军队中任总统府战略顾问委员会主任。
官场失意，但他仍以民间方式继续为蒋效力。他发起组织了中日文化经济协会，当了几年常委，便一直任会长；他又恢复了中国童子军总会，一直挂副会长头衔（会长为蒋介石）；他又是台湾道德重整会会长，前后十次出国进行国民外交。八十年代后，他与郭为藩、李廉、沈君山、倪抟九、周应龙还当上了三民主义统一中国大同盟主任委员。
何晚年的公事无非是开会应景，发表讲话，参加证婚、剪彩、葬礼等。其余大部分时间是打桥牌、打猎、打高尔夫球、栽花种树等。随着年迈体衰，特别是反攻大陆的希望破灭，何的注意力也逐渐从军事转移到台湾经济文化建设上，提出不少建议，对台湾经济文化繁荣非常关心。
何应钦晚年反共之志不改，依然坚持三不政策。其妻病故后，他更茕茕孑立，形影相吊。1980年4月90大寿时，著名国画家张大千根据他平日的描述，精心画了一幅《泥凼风景图》作寿礼相赠。在众多或华贵、或荣耀的礼品中，他甚爱这幅少小记忆里的山水图。
1986年4月，何应钦中风，被送进医院。
1987年10月21日上午，心脏衰竭停止呼吸，享年98岁。
