1917年5月29日，约翰·肯尼迪出生于美国马萨诸塞州的布鲁克莱恩，父亲约瑟夫·帕特里克·肯尼迪（Joseph P. Kennedy,Sr.）和母亲罗斯·菲茨杰拉德·肯尼迪（Rose Fitzgerald Kennedy）于1914年10月结婚，共育有子女9人，4子5女，肯尼迪是次子。
1920年，在三岁生日前三天，患上了恶性猩红热。
1922年，在五岁的时候进入爱德华奉献学校（Edward Devotion School）学习，1922~1924年期间，他在那里学习幼儿园到三年级的课程。
1924年，在七岁的时候和他九岁的哥哥小约瑟夫·帕特里克·肯尼迪（Joseph Patrick Kennedy,Jr.）被送入德克斯特学校学习。后来他又被送到位于康涅狄格州瓦林福德（Wallingford）的坎特伯雷寄宿学校继续学习、生活。
1930年秋天，约翰·肯尼迪患上了一种无法确诊的疾病，后来确诊为爱迪生氏症（Addison's Disease）。
1935年秋季，他请求插班学习普林斯顿大学的课程，但是遭到了该学校的拒绝。后来，他的父亲经过努力，安排他于11月初入学。由于疾病缠身，他只坚持到12月就中断了学习。
1936年7月，约翰·肯尼迪申请进入哈佛大学学习并被顺利录取。在哈佛大学学习期间，他曾两度到欧洲访问。
1937年夏季，约翰·肯尼迪用了两个月的时间在法国和英国旅行。探询罗斯福政府新政下的美国的发展和欧洲的发展的情况、纳粹德国与法西斯意大利是否使人们担忧会再次爆发欧洲战争等问题。
1938年7月，大学二年级毕业后到达伦敦，利用暑假时间在美国大使馆工作，并于假期结束后返回美国，参加哈佛大学三年级课程的学习。
1939年春季，再次访问了伦敦和罗马等地，并从天主教最高领袖教皇庇护十二世那里领受了圣体。
约翰·肯尼迪的欧洲之行和课程学习的主要成果，是一篇论述英国绥靖政策根源的大学四年级优等生论文。他花费了两个月的时间写成了长达148页的论文：《慕尼黑的绥靖政策——英国民主从裁军政策缓慢转化为重整军备政策的必然后果》，《纽约时报》专栏作家阿瑟·克罗克帮助他进行了风格方面的修改，并根据温斯顿·丘吉尔的作品《英国沉睡的时候》推荐了一个标题：《英国为什么沉睡》（Why England Slept）。肯尼迪写成这篇论文之后，他的父亲鼓励他出版成书，这本书在美国和英国都得到了好评，销量巨大。
1940年6月，以优异的成绩从哈佛大学毕业，并获得了国际关系荣誉学位。9月-12月，肯尼迪到斯坦福大学商学院学习。
1940年秋季，约翰·肯尼迪成为第一批被选定加入美国陆军的青年。由于他被斯坦福大学录取学习1940~ 1941年的课程，因此他要到学年结束的时候才会被征召。
1941年春季，在体检时未能被陆军录取、然后是海军的军官预备役学校录取。后来通过艾伦·柯克上校（Alan G. Kirk）——柯克曾经是肯尼迪的父亲约瑟夫·帕特里克·肯尼迪在美国驻英国大使馆里的海军武官，当时负责华盛顿特区的海军情报局（the office of Naval Intelligence,ONI）——的帮助，肯尼迪于1941年10月以海军少尉的身份到海军情报局外国情报处工作，成为一名情报资料传递人员。也正是在这段时间里，他结识了英戈·阿瓦德（Inga Arvad）并开始了一段充满浪漫的关系。
1942年7月，海军批准了约翰·肯尼迪的出海请求，安排他到芝加哥西北大学（Northwestern University）一个分部的海军学校学习。肯尼迪的愿望是要指挥一艘鱼雷艇（即PT艇，patrol-torpedo）。这一愿望在1943年1月得以实现。他离开训练工作，受命带着4艘船前往佛罗里达州的杰克逊维尔，并在那里得到了新的任务，被安排到巴拿马运河执行巡逻任务，由于他不愿意“在战争结束前陷在巴拿马”，便请求调到南太平洋。
1943年3月，约翰·肯尼迪踏上了前往美国和日本正值激烈交战的所罗门群岛的征程。成为PT-109艇（Motor Torpedo Boat PT-109）的艇长。6月，肯尼迪的船被派往新乔治亚东南的拉塞尔群岛，7月被派往位于战区中部的新乔治亚西部的隆巴里岛。8月1日，他的船前往布莱克特海峡参与拦截一个躲过美国驱逐舰拦截的日本船队。8月2日，约翰·肯尼迪的船参加了拦截一个日本船队的夜间攻击任务。在战斗中，他的PT-109艇被一艘日本驱逐舰撞成两截后沉没，船上两人丧生，11人落水，包括肯尼迪在内的6人抓住了漂在水面上的船壳，并将另外五名幸存者领回到漂浮的鱼雷艇残骸处。船上的工程师严重烧伤，因此肯尼迪不得不拽着他以抵御强劲的水流。当日14:00，在漂浮了9个小时之后，鱼雷艇残骸开始下沉，肯尼迪用牙咬着受伤艇员的救生衣带子，在经过5个小时之后终于游到了一块60多米宽的小岛上。由于该岛位于弗格森水道南部，是鱼雷艇的常用通道，因此，肯尼迪决定立即出发，以便打信号拦截船只等待救援。当时他已经36个小时没有休息。由于没有与任何船只相遇，他只能游回小岛。
1943年8月4日，肯尼迪与其他艇员一起游到附近的欧拉萨纳岛。1943年8月5日，他与另外一名军官游到克罗斯岛。1943年8月6日，艇员们被两名当地岛民发现，肯尼迪在椰壳上刻了一段话：“当地人知道位置，可以引路，11人活着，需要小船。肯尼迪。”托岛民带到鱼雷艇基地所在地伦多瓦岛。1943年8月7日，岛民带回一封新西兰步兵中尉的回信，信中说：“我强烈建议你们跟这些当地人到我们这里来，同时，我将用电台联系你们在伦多瓦岛的上级，然后落实如何去接你们剩下的艇员。” 1943年8月8日，肯尼迪到达新西兰人的驻地。在经历了7天艰苦逃生后，所有艇员在不到24小时里都被送到了伦多瓦岛接受治疗。
肯尼迪在这一事件中表现出的勇气和决心使他成为了各大报纸的头条新闻人物，并先后获颁二战紫心勋章、亚洲-太平洋战役奖章、二战胜利纪念章、海军勋章以及海军陆战队勋章等诸多奖章。后由于身体上面的原因，他于1944年初回到美国就医，其间在迈阿密鱼雷艇基地当教官。2002年5月一个由国家地理学会组织的探险队在所罗门群岛附近海域找到了据说是PT-109艇的残骸。
1945年3月1日，他的名字上了美国海军退役人员名单，仅仅几个月之后，日本就宣布投降，第二次世界大战结束。
第二次世界大战之后，约翰·肯尼迪进入美国政坛（这其中很大一部分原因是他的哥哥小约瑟夫·肯尼迪在英国战场上执行任务时不幸牺牲，而他哥哥是全家寄予厚望，将来要培养成美国总统的人选。这样一来，家人都将维护家族名声的重任寄托在了肯尼迪的身上）。
1946年，他参加了众议院选举。在那一年的选举当中，民主党的形势不容乐观，自1930年以来首次失去了国会参众两院的控制权。但肯尼迪的表现却依然不错，由于马萨诸塞州的国会众议员詹姆士·柯利（James Michael Curley）将出任波士顿市长，在国会中留出了一个空缺，经过努力，肯尼迪在竞选中获得了胜利。
1947~1952年，众议员
1947年1月，约翰·肯尼迪到华盛顿特区上任。当时恰逢民主党经济状况发生重大变化、全国上下开始担心共产主义威胁的时候，而且哈里·杜鲁门总统当时也受到了猛烈的抨击。在众议院里，他反对塔夫托·哈特利劳工法（即哈特利提案），发起国家退伍军人住房会议。1948年11月他再次当选众议员。此间，他提出过低房租公共住房和援助公私立学校的议案，建议削减对非洲和近东地区的浪费性援助。
1952~1960年，参议员
1952年，以"肯尼迪将为马萨诸塞做的更多"（Kennedy Will Do More For Masschusetts）为口号参加了参议院席位的竞选，并战胜了势头强劲的对手亨利·洛奇（Henry Lodge）赢得了一个马萨诸塞州参议员席位，在总计2 353 231票中领先洛奇70737票，两人的得票率为51.5%和48.5%。在成功当选参议员后，约翰·肯尼迪的首要考虑是要建立一个办公室，以满足他为之服务的马萨诸塞州的需要。而肯尼迪将进入参议院视为他获得更高权力的一个跳板是个不争的事实。1955年9月，在德怀特·艾森豪威尔总统心脏病发作，传言他不可能竞选连任的情况下，肯尼迪计划获得1956年副总统候选人的提名，并成为他担任8年副总统的前奏，然后是1954年竞选入主白宫，而到那时，他刚刚37岁。
但在民主党全国代表大会上，田纳西州的参议员埃斯蒂斯·基福弗（Estes Kefauver）获得了副总统候选人的党内提名。竞争提名失败后，肯尼迪于1956年~1957年间制订了一项战略，以照顾到民主党在民权问题上的各个派别，在1956年，围绕陪审团庭审修正案（Jury Trial Amendment）的争论引起了相当的关注，而肯尼迪投票表示支持陪审团庭审。
1953年9月12日，约翰·肯尼迪与杰奎琳·李·布维尔（Jacqueline Lee Bouvier）在罗德岛州结婚，他们的结合被描写为“年度名人婚姻”。从1953年7月开始，他的背部疾病开始严重，在1954年4月进行的一次X光检查中显示，他的第五节腰椎已经断裂。10月21日，他做了一个长达3个多小时的手术，将一个金属盘插进了腰椎里以固定脊椎骨，但由于插入的金属盘被感染，1955年2月的又一次手术将它取出。
肯尼迪一直休养到当年5月才返回参议院。在这段时间及其后的近两年时间里，肯尼迪数次面临生命危险，曾先后四次接受了天主教的终傅圣事。1956年他发表了一篇有关自己脊背外科手术的文章《我的病中体会》（What My Illness Taught Me），最后定名为《当仁不让》（Profiles in Courage），书中讲述了美国历史上8位著名参议员的职业生涯，该书出版后成为全美畅销书，并在1957年获颁普利策传记文学奖。
自从1950年之后，约瑟夫·雷芒德·麦卡锡与肯尼迪家族的交往日渐频繁，麦卡锡在成为参议院的焦点人物之前就与肯尼迪的父亲老约瑟夫·帕特里克·肯尼迪结下了深厚的友谊。老约瑟夫·帕特里克·肯尼迪曾花费数千美元的资金支持麦卡锡，并在后来成为了他主要的支持者之一。
20世纪40年代之后，老约瑟夫·帕特里克·肯尼迪常常在自己位于海厄尼斯港（Hyannis Port）的别墅里与麦卡锡共渡周末。而且麦卡锡曾经追求过肯尼迪的四妹帕特·肯尼迪（Patricia Kennedy Lawford）。在1952年的参议院竞选当中，老约瑟夫·帕特里克·肯尼迪与麦卡锡达成了一笔交易：麦卡锡在马萨诸塞州的投票中支持民主党候选人，而约翰·肯尼迪则不会在国会关于谴责麦卡锡主义的表决时投票支持该决议。
1953年，肯尼迪的父亲又要求麦卡锡聘请约翰·肯尼迪的弟弟罗伯特·弗朗西斯·肯尼迪（Robert Francis Kennedy）为自己的高级职员。1954年9月，在经过了9天的听证之后，国会的一个特别委员会建议“谴责”麦卡锡破坏参议院规则。当年12月2日，参议院以67:22的表决结果通过了这一谴责。而在民主党中，惟一一个没有投票反对麦卡锡的（更确切地说，没有就此问题投票的）是约翰·肯尼迪。
1960年，他在一次为自己的辩解中说：“我从来没有说过我是个十全十美的人。我见过大多数人犯过的错误。麦卡锡的事情？我当时处于一种非常尴尬的处境。我的弟弟在为麦卡锡工作。”但肯尼迪后来十分后悔自己的决定，因为他没有同民主党伙伴和参议院的大多数人一起谴责麦卡锡的这一不光彩行为成了此后一个长期的政治遗留问题。事实上，在1954年7月，在陆军听证会结束的时候，即参议院第一次考虑公开谴责麦卡锡的时候，肯尼迪准备投票反对他。
约翰·肯尼迪相信，由于他的年轻、天主教的信仰、来自民主党内领导人的有限支持以及自己身体方面的疑问，都表明他无法在1960年有把握地竞选总统。事实上，肯尼迪觉得这件事本身就是一种前所未有的政治能力的表现。虽然在美国历史上曾有一小批候选人在不到50岁的时候会入主白宫，但还没有谁在43岁就登上总统宝座。在威廉·麦金莱总统遇刺后，西奥多·罗斯福继任了总统职务，但他在1904年竞选连任的时候已经46岁了。更重要的是，历史上只有一位天主教徒竞选过总统——1928年的阿尔·史密斯（Al Smith），并且他惨败在赫伯特·胡佛的手下。
尽管如此，肯尼迪仍宣布他有意在1960年大选中竞选美国总统。
肯尼迪在马萨诸塞州成功连任参议员以及自1956年民主党代表大会以来在全国范围内越来越大的知名度，使他成了许多人心目中1960年总统竞选的有吸引力的候选人。他的活力被看作是应对苏联挑战、经济萧条、种族隔离和“杂乱无章的美国生活”的优势。1957年，全美各地邀请他进行演讲的邀请函多达2500多份，而他同意在47个州做144场演说，平均两天一场。1958年初，他每星期收到的此类邀请函平均达100份。民主党在48个州的领导人大都表示肯尼迪是个很有可能参加竞选的人物。1956年民主党代表大会的1220名代表中有409人支持肯尼迪参加1960年总统竞选。在对肯尼迪有所认识的所有潜在选民里，有64%的人相信他具有当总统的背景和经验。
尽管肯尼迪取得了广泛的支持，但毕竟他太年轻，国会中的民主党人在总统候选人提名问题上将他排在第四位，列在林登·约翰逊、阿德莱·史蒂文森和密苏里州参议员斯图尔特·塞明顿之后。倾向于让他竞选副总统。肯尼迪并没有接受这一建议，他曾说过：“我没有兴趣竞争副总统，我的兴趣是竞选总统。如果我要当选总统，我就会在1960年成功。如果我这次不成功，那么我可能要等上8年时间，那时会出现一些新的面孔，而我就会靠边站。”
为了抵抗阻碍他的势力，肯尼迪在一开始便公开否认自己是个候选人。在民主党进行的初选中，他面临的主要挑战来自明尼苏达州的参议员休伯特·汉弗莱和德克萨斯州参议员林登·约翰逊。到1959年秋季，尽管肯尼迪还没有宣布参加竞选，但他已经启动了紧张而疲惫的日程安排，奔波于全国各地，在形形色色的场合向规模不等的人群发表演讲。提高肯尼迪的支持率是赢得胜利的关键，为此，他的弟弟罗伯特·肯尼迪放弃了在参议院的工作，担任了竞选运动的经理。并立刻于1959年10月底在海厄尼斯港别墅里召开了17位主要人员参加的会议。
1960年1月2日，星期六，肯尼迪在参议院秘密会议厅里向300名支持者正式宣布竞选总统。4月5日，在威斯康星州的初选中，肯尼迪获得了56.5%、总计476 024张选票，为该州57年来候选人在初选中获得的最多票数。而且肯尼迪在10个地区中赢得了6个地区的多数票，从而赢得了该州60%的大会代表。
1960年5月10日，肯尼迪在西弗吉尼亚州取得了60.8%:39.2%的压倒性胜利，战胜了休伯特·汉弗莱，此后10天内，肯尼迪又在马里兰州以70%:17%击败了韦恩·莫尔斯，在俄勒冈州同样以51%:32%取胜。到此时，肯尼迪已经是第7次大获全胜，打通了总统候选人提名的道路。但形式并不就此一片乐观。林登·约翰逊于1960年6月5日宣布参加总统竞选，并就麦卡锡问题等话题公开抨击肯尼迪。1960年7月13日，在民主党全国代表大会上，肯尼迪获得了民主党总统候选人的提名，尽管林登·约翰逊在这之前对他进行过中伤，但肯尼迪仍然邀请他加入竞选队伍，成为副总统候选人。
肯尼迪的天主教徒身份一直被认为是能否公正履行总统职务的一大疑问。就这一问题，肯尼迪于1960年9月12日，在德克萨斯州的休斯顿（美国的太空城）对一群新教牧师进行的一次公开演说中作出了明确答复：“我不是天主教的总统候选人，我是民主党的候选人，只是恰好还是个天主教徒。在公共事务上我不是代表我的教派——教派也不代表我。”（I am notCatholiccandidate for President.I am the Democratic Party's candidate for President who happens also to be a Catholic.I do not speak for myChurchon public matters—and the Church does not speak for me.）
在这次演说中，他还强调，相比于宗教信仰，1960年的大选中还有很多更加关键的问题。因为战争、饥饿、愚昧和绝望是没有宗教界限的，并且恳求用宗教的宽容心服务于国家的安康。这次演说暂时抑制住了围绕宗教问题的喧嚣声。
在1960年11月8日举行的大选中，肯尼迪以极其微弱的优势战胜了尼克松。当天夜里，虽然根据已经统计出的选票情况表明，肯尼迪可以充分肯定自己已经获得了胜利，但由于在宾夕法尼亚州、密苏里州、伊利诺伊州、明尼苏达州、密歇根州和加利福尼亚州的数字十分接近，无法做出决断，因此他拒绝宣布获胜。
第二天上午他起床后，他获知已经赢得了这六个州的胜利。事实上，加利福尼亚州还在混战之中。并且最终倒向了尼克松，但这已经无关大局。直到中午，最终结果传来之后，他才肯定取得了胜利。尼克松的新闻秘书发表了承认失败的声明后，肯尼迪才同意以当选总统的身份与媒体见面。
在总计6883.7万张选票中，肯尼迪的优势极其微弱，只有118 574票。尼克松的支持者几乎在选举结果揭晓的同时指责说，肯尼迪取胜的原因是伊利诺伊州和德克萨斯州的选票欺诈行为所致。但这种指责无法得到证实。而且尼克松公开采取高姿态，拒绝置疑选举结果。
1961年1月20日，正式宣誓就任美国第35任总统，他在就职演说中对国际事物给予了极大关注。他呼吁美国民众承担起更多的义务，做出更大的牺牲。肯尼迪的就职演说与富兰克林·德拉诺·罗斯福的第一次就职演说被并称为20世纪最令人难忘的两次美国总统就职演说，共计1355个单词的演说成为激励型语言和呼吁公民义务的典范之作。
肯尼迪从当选之后就开始考虑就职演说，他不想在演说中偏激地指责当前事务，也不喜欢重新阐述有关于冷战的陈词滥调、论述一些有可能加剧美苏紧张关系的有关共产主义威胁的问题。他希望用词可以激起和平的希望，确定一个新时代的乐观基调。
虽然有来自社会各界的建议和许多记者、好友、作家、陌生人提供的草稿和众多的资料，最终的讲稿却是由肯尼迪亲自撰写的。他想使讲稿能够流畅地表达自己的意图，显然他达到了这一目的。
“我要让每一个国家，无论他们对我们抱著善意还是敌意，我们将付出所有代价、担负所有责任、面对所有艰难、支持所有朋友，对抗所有敌人，来确保自由的生存与成功。……在漫长的世界历史中，只有少数世代有幸担负起在最危急关头时捍卫自由的使命。我对这样的责任毫无畏惧，当仁不让。我不相信我们其中任何人愿意与其他民族或其他世代交换处我们目前所处的地位。我们所付出的精力、信仰和忠诚将照亮我们的国家及为国效劳的人民，而它所发出的光芒也能真正照亮全世界。”
在演说中，他呼吁全人类团结起来，共同反对专制、贫困、疾病和战争，他在演说中提到的：“不要问你的国家能为你做些什么，而要问一下你能为你的国家做些什么。”（Ask not what your country can do for you, ask what you can do for your country.）更是成为了美国总统历次就职演说中最脍炙人口的语句之一。在他的就职演说后，约有75%的美国民众认可了新总统。这表明肯尼迪平稳地渡过了权力交替期。
内阁组成
由于肯尼迪考虑问题的出发点不邢是组织和结构，而是人，所以在他的内阁组成中存在着几个显著的特点：
1.内阁成员的年轻化。肯尼迪内阁中的重要组成成员的平均年龄不足50岁。
2.注重选拔人才。内阁中的每一名要员都曾接受过高等教育，工作能力较强。
3.没有浓厚的党派色彩。在肯尼迪的内阁中，出任财政部长和国防部长这两个重要职务的克拉伦斯·道格拉斯·狄龙和罗伯特·麦克纳马拉都是共和党成员。
4.大胆任命亲属担任重要内阁职务。肯尼迪在对他佯的裙带关系的一片反对声中，仍任命自己的弟弟罗伯特·肯尼迪为司法部长。
最高法院任命
肯尼迪提名以下法官至美国最高法院：
拜伦·怀特（Byron Raymond White） - 1962年
阿瑟·戈德堡（Arthur Joseph Goldberg） - 1962年
过程
1963年11月22日，肯尼迪在副总统约翰逊陪同下到得克萨斯州的达拉斯市访问。12时30分，肯尼迪乘坐一辆敞蓬汽车游街拜会市民，行至一个拐弯处时（美茵街，Main Street），埋伏的枪手向他开了枪，子弹命中颈部和头部，倒在他妻子怀里，送往医院后很快不治而亡。数小时后，李·奥斯瓦尔德被警方抓获，初步认定为刺杀总统的嫌疑犯；但此人仅两天后亦被枪杀，使案情趋于复杂化。林登·约翰逊宣誓就任总统后下令组成以最高法院院长沃伦为首的调查组。一年后，调查组提交报告（即著名的《沃伦报告》）认为整个事件全是李·奥斯瓦尔德一人作案。
JIM MARR曾写文声称，在肯尼迪被刺杀后短短三年中，18名关键证人相继死亡。其中6人被枪杀，3人死于车祸，2人自杀，1人被割喉，1人被拧断了脖子，5人“自然”死亡，这种巧合的概率为十万万亿分之一。从1963年到1993年，115名相关证人在各种离奇的事件中“自杀”或被杀。然而该种列表过于牵强，例如它包括了肯尼迪的一名情妇，新奥尔良的市长及空军一号的勤务员（均与暗杀案没有关系），而当众议院调查委员会去信给伦敦周日时报询问如何得出十万万亿分之一的概率时，编辑部回信说这是一个错误，当时他们认为在计算的是"沃伦调查委员会成员15名在三年中死亡的概率... ...
此后数年，民间有很多人士尝试调查此案，并出版了相当数量的畅销书。在层出不穷的结论中，古巴政府、中央情报局甚至副总统约翰逊都曾被列为怀疑对象。《沃伦报告》和《众议院遇刺特别委员会报告》都已在美国政府网站上公开刊登。仅还有一小部分和暗杀相关的档案保密至2017年，其他都已开放。
有阴谋论者认为，此次刺杀肯尼迪总统的行为其实是共济会圣殿骑士团的一个阴谋。
肯尼迪之死疑云重重，当局认定的凶手不久也被人枪杀。种种迹象表明真正的幕后黑手是林登·贝恩斯·约翰逊。按照法律，总统在任期内意外死亡由副总统接任。约翰逊对肯尼迪遇刺资料的掩盖和销毁以及对事件极为马虎的草草调查更让人怀疑。1991年，美国上映了著名电影《刺杀肯尼迪》反映了该事件。
葬礼
在贝蒂斯海军医院验尸之后，肯尼迪的遗体为了准备葬礼而运回了白宫的东大厅并放置了24小时。在刺杀事件后的星期日，被美国国旗掩盖住的灵柩被送到国会大厦以供公众悼念。
从早上一直到深夜，成千上万的公众前来悼念这被严密看守着的棺材。来自超过90个国家的代表（包括苏联），参加了在11月25日（当天是他儿子小约翰·肯尼迪三岁的生日）举行的葬礼，其中包括8位国家元首、10位总理（首相）以及大批各国政府要员。
1963年11月25日，美国国会圆形大厅，前来向肯尼迪致以最后敬铵意的人超过25万。上午11:00，覆盖着星条旗的灵柩从大厅中移出，放置在由4匹马拉的灵车上，首先前往白宫，然后前往圣马修斯大教堂 （St.Matthew's Cathedral），最后被送到了阿灵顿国家公墓并被安葬在一个特制的地下墓穴里。当天全球在电视机前收看葬礼现场直播的人有数亿之多。
肯尼迪在国内政策方面提出了众多计划，如：改善城市住房条件、发展教育事业、改革税收制度、修改农业计划、保护和发展天然资源、为老年人提供良好的医疗保健、反对种族歧视、给黑人以公平权利等。但这些计划在实施过程中大都遭到了来自各方的重重阻碍，尤其是国会。
到1963年07月，美国媒体在评论肯尼迪的内政计划实施情况时指出：政府开支已经达到940亿美元，1963年的财政赤字将达到70亿美元，黄金储备量下降到了自1939年来的最低点。大规模减税的议案和给予黑人公平权利的议案被拖延再三，直到1964年肯尼迪遇刺身亡后才获得通过。修改农业计划、援助公立学校法案和其他一些议案，也纷纷搁浅或被迫放弃。
联邦与军事死刑
作为总统，肯尼迪审查了之前针对死刑政策的联邦决议案和军事决议案。艾奥瓦州州长哈罗德·休斯（Harold Hughes）是一名死刑反对者，他以个人名义联系肯尼迪，请求他宽待维克多·费戈尔（Victor Feguer）——一名曾经在艾奥瓦州法院被判处死刑的罪犯，但肯尼迪最终拒绝了这个请求，最后费戈尔于1963年3月15日被处以死刑。1962年2月12日，肯尼迪对一名被军事法庭判处死刑的海军士兵吉米·汉德森（Jimmie Henderson）予以减刑，把死刑减为无期徒刑。
民权
在美国，国家默许的种族歧视造成的动荡是肯尼迪时代最大的国内问题之一。美国联邦最高法院已经于1954年在布朗诉托皮卡教育局案中规定，在公立学校实行种族隔离制度是违背宪法的。然而，在很多学校，特别是在美国南部的学校，并没有服从最高法院的相关规定。种族隔离在公车上、餐厅里、电影院里、厕所里和其他一些公共场所都在继续着。
肯尼迪支持种族融合与公民权益，在1960年的一次活动中他致电给科丽塔·斯科特·金（Coretta Scott King）——被判刑入狱的牧师马丁·路德·金（Martin Luther King,Jr.）的夫人，肯尼迪认为马丁·路德·金可以为他带来一些额外的来自于黑人的支持。肯尼迪和他的弟弟，司法部长罗伯特·肯尼迪的介入为提前释放马丁·路德·金奠定好了基础。
1962年，詹姆斯·莫瑞德斯（James Meredith）尝试去密西西比州大学（University ofMississippi）上课，但白人大学生对其百般阻挠。肯尼迪之后派了400名法警以及3000名士兵以确保莫瑞德斯可以顺利的去上他的第一节课。肯尼迪还派遣了一些法警去保护主张自由的人士。
作为一名总统，肯尼迪最初认为民权的草根运动只会激怒那些南部的白人，从而使得民权法案更难在国会通过，因为国会主要被南部民主党人士占据，所以肯尼迪自己也对他们和这件事敬而远之。最后的结果就是，许多民权领袖认为肯尼迪不支持他们以及他们所作的努力。
在1963年6月11日，阿拉巴马州州长乔治·华莱士（George Wallace）堵住了亚拉巴马大学教室的门以阻止两个非洲裔学生，薇薇安·马龙·琼斯（Vivian Malone Jones）和詹姆斯·霍德（James Hood）去上课，肯尼迪总统对此进行了干预。乔治·华莱士在法警、副总检察长尼古拉斯·卡岑巴赫（Nicholas Katzenbach）和亚拉巴马州国民警卫队到来之后站到了一旁。在那一晚肯尼迪通过国家电视及广播作了著名的讲话。肯尼迪的倡导最后变成了1964年公民权益法案（Civil Rights Act of 1964）。
1961年，肯尼迪签署了行政命令，建立了妇女地位总统委员会（Presidential Commission on the Status of Women）。委员会统计显示妇女仍然在经受着歧视。该委员会有关指出法律和文化障碍的最终报告于1963年10月，肯尼迪被暗杀前的一个月发表。
公民自由
面对对共产主义者马丁·路德·金的指控，肯尼迪政府同意让联邦调查局对一些人实行窃听，其中包括马丁·路德·金。提出原始指控的除了J·埃德加·胡佛之外别无他人，他十分憎恨金，因为他认为金是个“经常制造麻烦的暴发户”。尽管罗伯特·肯尼迪作为司法部长，只书面允许有限度的窃听，但是在胡佛势力控制下的联邦调查局，将权力扩大到可以监控任何和金的生活有关的事，他们认为有必要这样做。林登·约翰逊1967年在国家联盟（State of the Union address）上的演说中，引用了“窥视”和“窃听”来形容肯尼迪政府，而其实约翰逊自己还继续默许对金和其他人的窃听。
肯尼迪还使用了联邦机构的权力去阻止美国钢铁的价格升势。《华尔街日报》撰文写到：政府利用“赤裸裸的权力、威胁和国家安全警察”控制了钢铁的价格。耶鲁大学法学教授查尔斯·瑞克（Charles Reich）在《新共和》刊物上写到：“行政当局利用大陪审团非常快的控制了美国钢铁，这个行为已经侵犯了公民自由。”
移民问题
约翰·肯尼迪最初提出了一个全面的美国移民政策，后来成为了《1965年美国移民和国籍法案》（Immigration and Nationality Act of 1965），由肯尼迪的参议员兄弟爱德华·肯尼迪发起。这个政策戏剧性地指出，移民的来源地从北欧和西欧国家转移到拉丁美洲和亚洲国家，并且把挑选移民的条件转移到“促进家庭团聚”。肯尼迪希望可以突破原先以移民原居住国家为重点的挑选条件，他也把这项政策看做对民权政策的延伸。
肯尼迪在其任期内废止了一些苛刻的财政方针，放松了货币政策以保持低利率，从而鼓励经济增长。这个举措之后被当做20世纪70年代经济问题的组成部分而受到批评，因为政府庞大的开销助长了通货膨胀。在1962年，肯尼迪提出了总额为1000亿美元的年度财政预算，在1961年，肯尼迪任期内的第一个年度预算导致产生了美国历史上的第一次非战争、非经济衰退引起的财政赤字。
支持太空计划
肯尼迪急切地希望美国在太空竞赛中保持领先。谢尔盖·赫鲁晓夫回忆说肯尼迪分别在1961年6月和1963年秋两度与他父亲尼基塔·谢尔盖耶维奇·赫鲁晓夫商讨在太空计划方面的合资事宜。在早先，苏联在太空探索方面遥遥领先于美国。肯尼迪于1961年5月25日在议会发表了演说：
“首先，我深信我们的国家将在这个十年结束前完成一个目标，即让宇航员登陆月球并安全返回。没有任何单一的航天计划会比这个更能是人类振奋，也没有任何计划比此对远程宇宙探索更重要。也没有任何计划像登月一样昂贵且充满挑战。”
迟些时候肯尼迪于1962年9月12日在莱斯大学发表了演说：“没有一个期望成为其他国家领跑者的国家会在太空竞赛上甘于落后。” “我们现在选择登月或做任何别的事情不是因为他们容易，而是因为他们充满挑战。”
在与尼基塔·赫鲁晓夫的第二次会谈中，他劝说苏联人进行成本分摊是有益的，美国人在太空项目上稳步前进。美国发射了一颗同步地球卫星并在议会通过了超过250亿的预算给阿波罗计划。
尼基塔·赫鲁晓夫在1963年晚期同意了合作，但肯尼迪在协定付诸实施前遇刺。1969年7月20日，肯尼迪遇刺差不多六年后，美国人最终登上了月球。
对外政策
肯尼迪总统的对外政策主要围绕以下几个方面：“不对有可能会伤害美国的那些国家的武装力量进行支持和帮助，不提供武器给共产主义国家，不提供核武器给中东国家。”
古巴问题和猪湾事件
在肯尼迪当选总统之前，德怀特·艾森豪威尔内阁建立了一个关于推翻古巴菲德尔·卡斯特罗政权的计划。这个计划是由中央情报局和一小部分政府官员负责起草的，目的在于为古巴的反卡斯特罗反革命抵抗者提供武器，然后让这些受过美国训练的抵抗者入侵古巴，并煽动古巴民众，从而削弱菲德尔·卡斯特罗在古巴的力量。
1961年4月17日，肯尼迪命令这些先前被训练的抵抗者开始入侵古巴。在这次被称为“猪湾事件”的入侵古巴行动中，在中央情报局的支援下，1500名来自美国训练营的古巴反动军“2506突击旅”，带着推翻菲德尔·卡斯特罗的梦想，回到了那片土地。然而，肯尼迪在下命令的时候，要求“2506突击旅”在没有美军的空军支援情况下对古巴进行袭击。1961年4月19日，古巴政府就已经逮捕或者击毙了这群入侵者，肯尼迪也被迫要去为释放被俘的1189名生还者而进行谈判。
这次计划的失败被归咎于军方高层之间缺乏沟通，其中所导致的最严重的问题就是让反动军在登陆时完全没有得到海上的任何支援，使得他们在登陆之时就已经溃不成军。20个月之后，古巴以价值5300万美元的食品和药品为交换条件，释放了被捕的反动者。更严重的是，这次行动让菲德尔·卡斯特罗开始提防美国，并且坚信类似的攻击会再一次发生。
古巴导弹危机
古巴导弹危机始于1962年10月14日，美军U-2间谍侦查机拍到了正在古巴建设中的苏联制中程导弹发射井的照片。这张照片在1962年10月16日被提交给肯尼迪。照片预示美国很快就会被陷于严峻的核弹威胁中，肯尼迪也因此陷于进退两难：如果美国攻击这个导弹发射井，可能会直接导致与苏维埃社会主义共和国联盟的核战争；但是如果美国不采取任何行动，则要一直忍受近距离的核弹威胁。由于距离太过接近，如果对方在毫无警告的情况下发射核弹，美国很可能会在未还击之前就被击垮。另一个方面的考虑则是，美国会在它所在的西半球内成为弱者。
许多军事专家和内阁成员希望对核弹发射井进行空袭，但肯尼迪则派遣海军监视所有抵达古巴的船只并做好封港准备。他开始与苏联谈判并要求苏方撤回一切在古巴的防御武器及器械。如果不这么做的话，苏联和古巴人民则要面临封港。
一周后，他和苏联部长会议主席尼基塔·赫鲁晓夫达成了一个基本的共识——一个长期的协议。赫鲁晓夫同意在联合国的监督下撤出导弹，只要美国保证永远不会攻击古巴并且悄悄的移除美国在土耳其境内的导弹发射井。在这次把整个世界向核战争拉近的危机是前所未有的，但所幸被两个领袖的人性所阻挡下来。
拉丁美洲和共产主义
伴随着“那些让和平革命变成不可能的人，终究会让暴力革命变成必然”的争论，肯尼迪决定采取“进步结盟”的方式来处理拉丁美洲的共产主义，其中包括对困难国家所在的地区进行外交援助以及在该地区建立更强大的人权体制。
他与波多黎各官员刘易斯·莫诺兹·马瑞林（Luis Muñoz Marín）进行了紧密的合作以致力于发展“进步结盟”，对波多黎各联邦自治区内发展的支持就是其中一个重要项目。
和平部队
作为肯尼迪早期的几个行动之一，他请求国会建立一支和平队（Peace Corps）。在这个计划中，美国志愿者将在教育、农业、医疗和建设几个方面对不发达国家进行帮助。
越南
肯尼迪在越南方面所涉及的内容一直都被归为机密档案，直到“五角文件”（Pentagon Papers）在1971年被公开后才被解密。在东南亚，肯尼迪早在1961年就受德怀特·艾森豪威尔总统的影响开始在越南利用有限的武力对付当地由胡志明为首的共产党力量。在宣布要与蔓延的共产主义做斗争之后，肯尼迪制定了一系列政策。在政治，经济以及军事上对尚不稳定的南越政府给予扶持，其中包括运送16000名军事顾问以及美军特种部队至该区域。肯尼迪还默许使用凝固汽油弹、枯叶剂、喷气式飞机对所有区域进行攻击。美国持续对这一地区进行各种干涉，直到之后直接参与到越南战争当中。
1963年7月，肯尼迪在越南面临了一个危机。当时行政部门的决定是去帮助推翻南越天主教会的吴廷琰的政权。在1963年，南越军官们推翻了吴廷琰的政权，逮捕并最终杀害了吴廷琰（他的具体死因尚且不明）。肯尼迪肯定了对吴廷琰政权的推翻，其中一个原因就是他担心吴廷琰可能会和中立政府（包括共产主义者在内）谈判，类似的事曾经在1962年在老挝发生过。国务卿迪安·腊斯克曾经说过，“对中立的妥协……就等于投降。”
肯尼迪把美军在越南的数量从800人增加至16300人，然而有历史学家认为，肯尼迪绝非越战的积极支持者。肯尼迪的以及后来林登·约翰逊总统的国防部长罗伯特·麦克纳马拉陈述过，肯尼迪曾经非常想在1964年的选举后从越南抽身出来。在电影《战争迷雾》（The Fog of War）中，不仅是罗伯特·麦克纳马拉提到过这个，一盘由林登·约翰逊录制的磁带也证实了肯尼迪确实计划过从越南撤军——一个约翰逊并不赞成的计划。
还有另一个证据就是在肯尼迪的国家安全措施备忘录（Kennedy's National Security Action Memorandum，NSAM）第263号文件（1963年10月11日）中下达了在1963年年底前撤军1000人的命令。不过，由于需要推翻吴廷琰的政权，可能实际发生的事情正好相反，但是，自从肯尼迪在美国大学（American University）做了关于世界和平的演说后（1963年6月10日），他在冷战中总体上确实走了弱鹰派的路线。
在肯尼迪遇刺之后，新任总统林登·约翰逊在1963年11月26日立即用他自己的NASM第273号文件推翻了肯尼迪之前关于在1963年年底前撤军1000人的决定。
西柏林演讲
二战之后，在苏联和盟军同时施加的压力之下，德国被分裂成立两部分——柏林墙把德国分成了东德和西德，而前者在苏联的控制之下。在1963年6月26日，肯尼迪访问了西柏林并做了一次公开批评共产主义的演讲。肯尼迪把柏林墙的建成当成了一个共产主义失败的例子：“自由十分不易，民主也并不完美，但是我们从没有把我们的人民用墙围起来。”这次演讲因为用到了一句非常有名的短语“Ich bin ein Berliner”（“我是柏林人”）而家喻户晓。在肯尼迪说出这句话时有将近5的西柏林市民站在街上聆听。他在日后还补充到：“我们再也不会有像那天的一天了。”
禁止核试验条约
由于长时间受到放射性污染和核武器扩散的威胁，肯尼迪推动了一项“部分禁止核试验条约”。条约中禁止在地面、大气层以及水下进行核试验，但是并不禁止在地下进行试验。美国、英国和苏联是最初的签约国。肯尼迪于1963年将这份条约写入法案。
在1963年，肯尼迪管理处支持了一场由阿比德·阿尔·卡里姆·卡希姆（Abd al-Karim Qasim）将军领导的针对伊拉克政府的政变，他曾经在1958年推翻了伊拉克的君主制度。中央情报局帮助新的阿卜杜勒·萨拉姆·阿里夫复兴党政府铲除左派及共产主义人士。在萨达姆·侯赛因统治时期复兴党的屠杀中，伊拉克政府使用了由中情局提供的左派及共产主义人士清单，系统性的暗杀了无数知识分子，其中包括上百名的医生，教师，技术人员，律师和其他专业人员。美国和英国的石油公司，包括美孚，贝克特尔，英国石油在这之后开始在伊拉克得到发展壮大。
约翰·肯尼迪是美国历史上支持率最高的总统。
肯尼迪的遇害引发了公众对他深深的怀念。在一次民意调查中，1000名美国人中有30%认为此案应被列为20世纪头号犯罪案件。如今，虽然这一事件过去已经40多年了，但是美国人仍然将肯尼迪评为美国历史上最伟大的五位总统之一。在1975年进行的一次盖洛普民意测验（Galluppoll）为总统排名的调查中，52%的答卷人将肯尼迪排在首位，位居林肯和罗斯福之上。
1985年时，他仍然位居第一位，支持率达56%。
1982年，2000名学者被邀请来将美国总统分别按照相当伟大、伟大、优秀、一般、较差和失败的标准进行评分，肯尼迪排名第13位，属于优秀类别的底部。
在“盖洛普二十世纪最令人敬佩的人物”中约翰·肯尼迪排名第三〔仅次于小马丁·路德·金和特里萨修女〕1999年2月总统日上公布的一项民意调查显示，人们认为林肯是最伟大的一个总统，并列排在第二位的是华盛顿、肯尼迪、里根和克林顿。
2000年时，肯尼迪名居排名榜首，其后是林肯、罗斯福和里根。同年10月，78位历史学家、政治和法律领域的权威学者在一项相当重视总统任期长短的调查中，唱将肯尼迪排在第18位，属于优秀类别的底部。
2001年，有关里根90岁生日的报道中，将里根提到了排名的首位，肯尼迪排名第二，林肯排名第三。
