索尼属于满洲名门赫舍里氏，满洲正黄旗人。其父硕色是大学士赫舍里·希福的兄长，清太祖时，他们就自海西女真哈达部携家眷来朝归顺。因为他们兄弟父子全都通晓满文及蒙、汉文字，所以太宗命硕色与希福一起入值文馆，赐号为“巴克什”，并授索尼为一等侍卫。之后索尼从征界籓、栋夔等部。天聪元年（1627年），在宁锦之战中，索尼跟从清太宗皇太极攻打锦州，并在宁远周边侦察明军动向。天聪二年（1628年），皇太极亲征喀尔喀，下诏在外藩蒙古征兵，而科尔沁部的人不去参加，所以太宗命索尼与侍卫阿珠祜去科尔沁颁诏责备土谢图额驸奥巴。起初，奥巴是蒙古台吉，入朝归降后金，努尔哈赤将贝勒舒尔哈齐之女嫁给他。之后奥巴屡屡背约，暗地里和明朝来往，故而皇太极征兵的时候他不来参见。索尼受命前去科尔沁，入境的时候，奥巴的部下送给他很多牲畜以行贿赂，索尼拒不接受，斥责他们说：“你们的可汗对朝廷存有异心，那你们的礼物还能随便收吗？”当时奥巴患有足疾不便接见来使，索尼便与阿珠祜参见公主（舒尔哈齐之女），并把谕旨告诉她。奥巴听说过之后，被搀扶着前去见索尼，假装问说：“送您的礼物为什么拒绝接受啊？”索尼说：“我是为金国大汗前来问罪的！你对朝廷有二心我安敢接受你的礼物。今大汗是因为公主之故，才没有问罪而遣使来询问。”奥巴环视左右，无言以对，索尼等人拂袖而去。奥巴非常恐惧，叩首悔罪，想要入朝谢罪。索尼与阿珠祜和奥巴的大臣先行向皇太极奏报，皇太极知道后非常高兴。
天聪三年（1629年），索尼跟从皇太极率大军突入内地，逼近明朝京师，史称“己巳之变”，明朝督师袁崇焕前来赴援，在北京城东南列营。贝勒豪格突入战阵，明军大举赶来，箭矢如雨。索尼跃马驰入战阵，斩杀了非常多的明军，将皇长子豪格救出重围。天聪四年（1630年），清军不战而降服了榛子镇、沙河驿，攻破了京东重镇永平，索尼率军驻守。天聪五年（1631年），索尼被提拔为吏部启心郎。跟从皇太极围攻大凌河。明军自锦州前来救援，索尼击败了他们。天聪六年（1632年），索尼跟随清军征讨察哈尔，攻掠山西大同等地，夺取了阜台寨。很快清廷赠与他牛录章京世职，仍然在内院任职。崇德八年（1643年），朝廷考察他往日的功劳，进封为三等甲喇章京。
崇德八年（1643年）九月二十一日，太宗皇太极猝死于盛京后宫，死前没有留下册立皇储的遗诏，故而皇位空悬，睿亲王多尔衮与肃亲王豪格两派矛盾骤发。从利害关系而论，两黄旗大臣都希望由皇子继位，以继续保持两旗的优越地位。索尼充当了多尔衮与豪格两大集团的缓冲剂。九月二十六日，在两黄、两红和两蓝六旗不支持的情势下，睿亲王多尔衮为实现利益最大化急召索尼前去三官庙商议册立之事。索尼说：“先帝有皇子在，一定要在皇子中选立新君。其他的都没有继承先帝之位的合理性。”当天晚上，巴牙喇纛章京图赖去拜访索尼，告诉他一定要立皇子。第二天黎明，两黄旗大臣在大清门盟誓，令两黄旗巴牙喇兵张弓搭箭，围绕着宫殿站立，索尼率领他们前去崇政殿商议新君。
诸王大臣列坐在东西庑殿，索尼及巴图鲁鄂拜首先提出立皇子为帝，睿亲王多尔衮令他们暂退。英亲王阿济格、豫亲王多铎劝睿亲王多尔衮即帝位，多尔衮犹豫未准许，豫亲王多铎说：“若你不当皇帝，那就我来。太祖遗诏里也有我的名字。”多尔衮说：“肃亲王豪格的名字里面也有，不仅仅有你的。”豫亲王又说：“如果不立我为帝，论长当立礼亲王代善。”礼亲王代善说：“睿亲王如果同意即位，就是我国之福。否则就应该立皇子。我已经老了，能胜任这个皇位吗？”经过一番激烈角逐，众王决定拥立太宗第九子六岁的福临即位，由睿亲王多尔衮担任摄政王。索尼与谭泰、图赖、巩阿岱、锡翰、鄂拜在三官庙盟誓，发誓忠心辅佐幼主，六人一体。之后都统何洛会等诬告肃亲王豪格，豪格被削爵，多尔衮下诏褒奖索尼不依附于豪格一党，赐给他鞍马一副。
顺治元年（1644年），索尼跟从睿亲王多尔衮率清军入关，进入了北京。顺治二年（1645年），索尼晋封为二等昂邦章京。睿亲王解除了索尼启心郎的职位，但仍理六部之事。当时睿亲王多尔衮专擅朝政，谭泰、巩阿岱、锡翰等人都背盟依附于多尔衮，只有索尼坚持不依附他。李自成当时兵败的时候，焚烧了北京紫禁城的宫殿向西逃走。到如今开始商议重新修建，睿亲王多尔衮也修建他的府邸，工部也偏向多尔衮，诸匠役也都去营建睿亲王府。佟机对多尔衮有不满，多尔衮很生气，想要杀他。索尼极力为其开脱，于是多尔衮愈加嫉恨索尼。英亲王阿济格藐视君上，将顺治帝视为幼儿，索尼将这件事告诉了睿亲王多尔衮，希望多尔衮能处置阿济格，多尔衮对此事置之不理。多尔衮曾召集诸大臣商议分封诸王，索尼坚决认为不可。巩阿岱、锡翰向多尔衮进言：“索尼是不想让王爷执掌天下啊。”并请求多尔衮处置索尼，多尔衮也不准许。后来索尼揭发固山额真谭泰私自藏匿谕旨，谭泰因此而被削去公爵；于是他也告发索尼把内库的漆琴私自赠与他人，索尼也被削爵。
顺治三年（1646年），章京图赖弹劾谭泰心怀不满，词语之中涉及索尼。顺治初年，清军分道进剿西安的农民军，谭泰迟迟才去，并且无战功。到了豫亲王多铎进攻江南的时候，谭泰与图赖都说不愿前去。图赖将这件事告诉了索尼，让他上奏睿亲王多尔衮，传书的人知道了这件事私自处理，害怕谭泰获罪，将书信沉到了河里。图赖重提了这件事，逮捕了送信的塞尔特，让他谎称书信已经交给了索尼。索尼获罪之后，诸大臣商论索尼之罪当斩，多尔衮亲自去审讯索尼，索尼说：“我之前告发了谭泰藏匿诏书的罪，如今会扣掉图赖的书信维护他吗？”多尔衮又去审讯送信之人，之后真相大白。索尼不久就恢复了世职，然而多尔衮和谭泰等人依然非常记恨索尼。
顺治五年（1648年），正值清明时节，多尔衮遣索尼去盛京拜祭昭陵，将要出发之时，贝子屯齐诬告索尼与图赖等人谋立肃亲王豪格，论罪当处死，朝廷予以从轻处理，索尼被夺官抄家，安置到了昭陵。
顺治八年（1651年），顺治亲政之后特召索尼回来，恢复之前的世职。累进世袭一等伯，提拔为内大臣，兼议政大臣、总管内务府，成为顺治朝位首席满洲大臣。索尼在任其间，严明法度，力求赏罚分明。他提出一个重要的建议，除了开国元勋的官职可享受世袭，今后如果没有特殊的战功，不要再轻赐世袭的待遇。他还主张打击奸商，抑制豪强。他的这些政治主张的实施，对缓和社会矛盾，推动经济发展发挥了积极作用。
顺治十七年（1660年），索尼应诏上言说：“小民有出现冤屈的现象，而相关的衙门却不为人们详加审理，请求进行严察，以使朝廷能及时知道下情。如果有犯罪的现象，相关衙门应该严格办理，以使不要出现冤枉的现象。请朝廷下达敕令严加管理。大清的开国诸臣，自从官拜他喇布勒哈番以上的都有功劳，应该赏赐世袭的官爵；以后出现赏赐的官爵，并不是有多少战功的，请不要赏赐给他们世袭的敕书。在外镇守的藩镇，各地风俗不一样，如果将朝廷的法令强加给他们的话，恐怕他们会滋扰生事，请朝廷对他们宽容相待。大臣有骚扰商旅的行为请求朝廷进行制止。诸王贝勒及大臣私自引玉泉山的水进行灌溉，泉水马上就陷入干涸。边境和外地的木材，都是商人雇人前去采伐。如今又为大臣私自强占了，导致商人的利益大受损害。朝廷大臣不为公事而殚精竭虑，却只顾着装饰自己的府邸，请朝廷制止这种现象。”索尼的奏疏递进之后，顺治帝以为索尼的言行属实，下令实行。
顺治十八年（1661年），顺治帝驾崩，顺治遗诏令三皇子玄烨继位，并以索尼、苏克萨哈、遏必隆、鳌拜四人共同辅政。索尼听闻顺治帝的遗命，跪着告诉诸王贝勒，请他们共任国政，诸王贝勒都说：“大行皇帝深知你们四大臣的能力，所以委以国家重务，谁敢干预朝政啊？”
于是索尼等人去奏知皇太后孝庄，在皇天及大行皇帝前盟誓，其辞说：“先帝不把索尼、苏克萨哈、遏必隆、鳌拜等视为无能之人，遗诏之中托付大事给我们，要我们辅佐幼主。索尼等誓死忠于幼主，四人共生死，辅佐幼主处理政务。不私亲戚，不计怨仇，不听旁人及兄弟子侄的教唆之言，不求无义之富贵，不私往来诸王贝勒等府受其餽遗，不结党羽，不受贿赂，以忠心报答先帝的大恩。如果以后为一己之私，有违背这个誓言，上天定会降下灾祸，将我们诸除。”誓言完毕之后，开始辅佐康熙帝。
誓词反映了索尼等四大臣忠君报国的共同心愿。自此，他们开始了长达八年的辅政。在辅政的最初二三年里，他们遵循誓言，颇能和衷共济，对清政权的巩固发挥了积极作用。在军事上，继续扫荡南明残余势力和农民军余部的抗清斗争，完成对全国的完全统一。随着战争的结束，形势日趋稳定，这就为恢复和发展生产创造了必要的条件。索尼等四大辅臣决策，通令各地安插流民，提倡垦荒，开奖励条例，显见成效，耕地面积稳步增长。还实行赈济蠲免，以纾民力。四大辅臣采取一系列恢复发展农业生产的措施，很快使残破的农业出现新的局面。朝鲜做了这样的评论：“府库充溢，年谷屡登，人物繁盛。” 四大辅臣在政治上的建树，一是遵照顺治帝遗嘱，裁撤十三衙门，以重建内务府而代之，从而便消除了阉宦乱政的可能性。二是整顿吏治，定考核，严奖罚，加强对各级官吏的监督。这对于扫除前明贪风的影响，提高办事效率，是一个良好的开端。所有这些进展，都是在他们通力合作的情况下取得的。它为将来康熙帝亲政奠定了基础。
康熙帝即位之后，鳌拜日益嚣张跋扈。见鳌拜的势力逐渐上升，与议政大臣苏克萨哈势不相容，索尼内心非常紧张；于是置身事外，称病不出。在镶黄旗与正白旗圈换土地这个问题上，鳌拜与苏克萨哈两人的矛盾势同水火。鳌拜有意压正白旗，坚持两旗土地对换，正白旗土地不足，另拨民地补充。朝廷内外“皆言不便”。属正白旗的大学士兼户部尚书苏纳海说：“地土分拨已久，且康熙三年奉有民间地土不许再圈之旨，不便更换，请将八旗移文驳回。” 直隶总督朱昌祚、巡抚王登联也持反对意见。鳌拜大怒，即以此事，谋兴大狱，下刑部议罪，必欲置之于死地。年已十三岁的康熙帝召四辅臣询问。属两黄旗的索尼、遏必隆对鳌拜“坚奏苏纳海等应置重典”一事不表示反对，而属正白旗的苏克萨哈沉默不语。康熙帝看出辅臣意见分歧，没有批准。专横的鳌拜根本不考虑康熙帝的意旨，还是假借皇帝的名义，把苏纳海、朱昌祚、王登联三人处死。更换旗地一事，鳌拜与苏克萨哈结怨更深。索尼对苏早有厌恶之感，而对鳌拜专权亦有不满，毕竟同属两黄旗，根本利益一致。遏必隆与鳌拜同旗，结为一党，凡事附和。这就给他专权、排挤打击苏克萨哈开了方便之门。
康熙六年（1667年）三月，索尼与苏克萨哈、遏必隆、鳌拜一起上书请求康熙帝亲政。康熙帝没有马上答应，而下诏褒奖索尼忠心为国，加授一等公，与前授一等伯一起世袭。索尼力辞，康熙帝没有准许。同年六月，索尼病逝，谥号文忠。康熙十三年（1674年），索尼的孙女孝诚仁皇后驾崩，康熙特授索尼一等公，世袭。
索尼兼通满、汉、蒙古语言、文字，在后金对外交往中，发挥了重要作用。他承担着对蒙古诸部的联系工作。天聪二年（1628年），皇太极亲征喀尔喀，征兵外藩科尔沁而不至，皇太极除派遣希福“往驱之”进兵外，“复诏索尼与侍卫阿珠祜赉谕饬责土谢图额驸奥巴。”索尼通过与奥巴所部斗勇斗智，迫使“奥巴叩首，决计入朝”而“悔罪输诚。”索尼不但发挥擅长蒙古语的本事，而且在对明朝的战争中，亦发挥其汉语特长。如在天聪三年（1629年）正月，大军至镇子镇，“索尼同文臣达海颁汉字诏谕，降其民，复招抚沙河驿。越日，拔永平，与达海等奉命执黄旗于城上，以汉语遍喻军民，皆归顺”。
