梁冀的两肩耸起来像老鹰的翅膀，眼睛跟豺狼一样倒竖着，直勾勾地看人，毫无神采；说话含糊不清。学问则只能抄抄写写记个帐。他小时候就是高贵的皇亲国戚，游手好闲，横蛮放肆。他好酒贪杯，擅长射箭、弹棋、格五、六博、蹴球、意钱这类玩艺，还喜欢带着鹰犬打猎，骑马斗鸡。他初担任黄门侍郎，又转升为侍中、虎贲中郎将、越骑校尉、步兵校尉、执金吾。
永和元年（136年），梁冀任河南尹。梁冀在任期间残暴放纵，做了许多违法的事。他父亲梁商所亲信的宾客雒阳县令吕放，跟梁商谈了梁冀很多短处，梁商便因此责备梁冀。梁冀怀恨在心，梁冀就派人在路上刺杀了吕放。梁冀又怕梁商知道，就把刺杀吕放的嫌疑，就嫁祸给吕放的仇家。还请求让吕放的弟弟吕禹任雒阳令。前去捉拿吕放的仇家，把他的整个宗族及一百多个宾客全都杀掉了。
梁商去世还没有下葬，顺帝就任命梁冀为大将军，任他的弟弟侍中梁不疑为河南尹。到汉顺帝死时，汉冲帝只两岁，还在襁褓之中，太后掌控朝政，诏命梁冀和太傅赵峻、太尉李固总领尚书事务。梁冀虽然辞让没有接受，但却更加奢侈残暴了。冲帝死了，梁冀就拥立了质帝。质帝年幼却很聪慧，他知道梁冀骄横，曾经在群臣朝会时，盯着梁冀说：“这是专横跋扈的将军。”梁冀听了，非常痛恨他，就让侍从把毒酒加到汤面里给质帝吃。药性发作，质帝非常难受，派人急速传召李固。李固进宫，走到质帝榻前，询问质帝得病的来由。质帝还能讲话，说：“朕吃过汤饼，现在觉得腹中堵闷，给朕水喝，朕还能活。”梁冀这时也站在旁边，阻止说：“恐怕呕吐，不能喝水。”话还没有说完，质帝已经驾崩。李固伏到质帝的尸体上号哭并弹劾侍候质帝的御医。梁冀担心会泄露下毒的真相，对李固非常痛恨。质帝死后，梁冀又迎立了桓帝，并陷害李固和前太尉杜乔，海内个个嗟叹，人人自危。
建和元年（147年），加封梁冀食邑一万三千户，增加大将军府推荐优异者和保荐茂才的名额，大将军府的掾属人数比太尉、司徒、司空三公府的人数要多一倍。又封梁不疑为颍阴侯，梁不疑的弟弟梁蒙为西平侯，梁冀的儿子梁胤为襄邑侯，各食邑一万户。
和平元年（150年），加封给梁冀食邑一万三千户，加上从前已有的就有三万户了。弘农人宰宣生性谄媚邪恶，想讨好梁冀，就上书说大将军有周公那样的功勋，如今他的几个儿子都已经封了侯，那他的妻子也应该封为邑君。皇帝就下诏封他妻子孙寿为襄城君，同时兼食阳翟的租税，每年进项有五千万，此外还比照长公主的规格，加赐给她赤绂。孙寿貌美又善于做出妖媚姿态，描着细长曲折的眉毛，弄出副愁眉不展的样子，眼下略施粉黛，故意搞得像刚哭过的样子，发髻斜歪一侧，走起路来扭着腰肢，笑起来故意如牙痛一般，以此来媚惑人。梁冀改变车乘服饰的规制，制作带帷障的平顶车，把头巾扎得很低，并带上狭小的帽子，把头巾上角折叠起来，用大扇障身，朝服的后摆拖地，像狐狸尾巴一样。孙寿生性忌刻，能够控制驾驭梁冀，梁冀非常娇宠惧怕她。梁冀的父亲梁商，谄媚于汉顺帝，献上美女友通期为汉顺帝妃。友通期犯下一些小过错，触怒了汉顺帝，友通期便被废出后宫，归返梁商。梁商不敢留她，把她嫁了。梁冀就派人把她抢了回来。正碰上梁商去世了，梁冀在守孝期间，和友通期偷偷地在城西同居。孙寿探知梁冀外出，就带了许多奴仆，把友通期抢回家来，剪去头发，划破脸皮，痛加笞打，并要上书给皇帝告发这件事。梁冀非常害怕，向孙寿的母亲叩头，请求她要孙寿别这样做。孙寿也因不得已而作罢。可是梁冀还是和友通期私通，生了个儿子取名伯玉，把他藏着不敢让他出来。孙寿不久知道了这件事，就派儿子梁胤把友氏一家杀光了。梁冀担心孙寿杀害伯玉，就经常把他藏在夹壁之中。梁冀很喜欢管家秦宫，让他当官直到太仓令，可以自由出入孙寿的住所。孙寿一见到秦宫，就把待从全部支开，以有要事要说为借口，就和他私通起来。秦宫内外都受到宠幸，威名权力大增，刺史、俸禄为二千石的官员就任前都要向他晋谒辞行。梁冀听从孙寿的话，剥夺了许多梁家人的职权，对外给人一种谦让的感觉，实际上抬高了孙氏宗亲的地位。他们当中假托他人名义担任侍中、卿、校尉、郡守、长吏等官职的有十几个人，都十分贪婪残忍、凶暴荒淫，各自派遣自己的宾客去登记属县富人的名单，然后给这些人安上其他的罪名，把他们抓到监狱严刑拷打，让他们出钱赎出自己，给钱物少的人甚至被处死或流放。
扶风人士孙奋家境富裕却很吝啬，梁冀就赠送给他四匹马，然后向他借钱五千万；士孙奋只借给他三千万，梁冀大怒，向郡县告状，指认士孙奋的母亲是他过去守库的奴婢，说她偷了十斛白珠、一千斤紫金，背叛主人；于是就把士孙奋兄弟抓起来拷打，打死在狱中，把他们一亿七千多万的财物全部没收了。
梁冀又大兴土木，兴建豪宅，而孙寿也在对街修建住宅，穷极当时土木工匠之所能，互相竞争夸耀。大堂寝室都有暗道通往内室，各个房间都可相通。柱子墙壁雕镂图案，并镀上铜漆；大小窗户都镂刻成空心花纹，装饰着宫廷式样的青色连环纹饰，并画上云气缭绕的仙灵图案。台阁四通八达，相互呼应。长桥凌空高悬，石阶横跨水上。金玉珠宝，四方进献的珍奇怪物，堆满仓库。甚至有远方送来的汗血名马。他还广开园林，挖土筑山，在十里之内筑起了九个山坡，模仿东西崤山的走势，大片的森林和险要的山涧，有如天然而成，珍奇的鸟类和驯养的野兽，在其间飞行奔走。梁冀和孙寿一同乘坐着辇车，打着羽毛做的伞盖，伞盖用金银加以装饰，在宅第内游玩观光，后面还跟着许多歌妓和舞女，敲着钟吹着管，一路酣歌。有时接连几天几夜都在尽情驰骋狂欢。来客到了门口进不去，都要向看门人求情拜谢，看门人都积攒了大量的财物。
梁冀还开拓了许多的林苑，其中的禁忌和皇家园林完全一样。林苑西至弘农，东面以荥阳为界，南面直通鲁阳，北面到达黄河、淇河，其中有深山，也有丘陵和荒野，林苑所包围的区域，方圆将近千里。他还在河南城西兴建了兔苑，纵横数十里，调集了各属县的工匠，修缮楼观，几年才修好。又下文书到各属县调集活兔，把这些兔子的毛剪掉一些做记号，谁触犯了这些兔子，就要犯下死罪。曾有一个西域来经商的胡人，不了解禁忌，误杀了一只兔子，此事辗转互相牵连，因此被处死罪的人有十几个。梁冀的两个弟弟曾私下派人到上党山打猎，梁冀知道这件事后就逮捕了他的宾客，一下就杀死了三十几个人，没有一个人生还。梁冀又在城西另外修建了宅第，专门收纳奸诈的亡命之徒。有时也抓良民，全部把他们作为奴婢使唤，达到了几千人，称他们为“自卖人”。
元嘉元年(151年），桓帝因为梁冀对自己有援立之功，想用特别的礼遇来显示他的崇高地位，就召集朝中全部公卿，共同商议对待他的礼遇。有关官员上奏说梁冀可以入朝不小步快走，可以佩剑穿鞋上殿，谒见皇帝可以不自称名，享受和萧何同等的仪礼规格；将定陶、成阳剩余的编户全都封给他，这样他的封邑就增加到四个县，和邓禹相当；赏赐给他金钱、奴婢、彩帛、车马、衣服、甲第，比照霍光的标准，以突出表彰他的首功。每次朝会，和三公分别开来，独坐一席。十天入朝一次，平议尚书事务。将这些宣告天下，成为万代法制。梁冀还觉得他们奏请的礼遇不够优厚，很不高兴。他专横行事，玩弄权势，一天比一天凶残放纵，各种大小的机要事务，没有一件不是先征询他的意见才做出决定的。宫中的卫士侍从，都是他亲自安置的，宫中的起居生活，每一个细节他都能了解清楚。百官升迁，都要带着笺记书札先到梁冀门上谢恩，然后才敢去尚书省。
下邳人吴树出任宛县县令，上任之前向梁冀辞行。梁冀的亲戚朋友有很多在宛县境内。梁冀便为他们说情，托吴树关照。吴树回答说：“小人干坏事，都应该杀掉。将军您凭借皇后的尊威，担任大将军的职务，应当奖掖贤良，裨补朝廷的缺失。宛县是个大都会，士人荟萃的地方，自从我侍坐聆教以来，没有听您称赞过一位忠厚的长者，而托我照应那些不该照应的人，我委实不敢听命。”梁冀听了默不作声，心里很不高兴。吴树到达宛县，就杀掉了危害百姓的梁冀门客数十人。梁冀从此深恨吴树。后来，吴树调任荆州刺史，行前向梁冀辞行，梁冀设宴为他饯行，暗中在酒里下了毒药。吴树一出门便死在车上。又有辽东太守侯猛，刚接到任命未去拜见梁冀，梁冀借口别的事把他腰斩了。
当时，郎中汝南袁著，年仅十九岁，看到梁冀凶残放纵，压制不住内心的怒火，就向皇帝上书说：“我听说孔仲尼叹息凤凰不来，黄河不出现神图，感伤自己卑贱，不能求来这些东西。现在陛下处在可以得到这些东西的位置，又已经具备了得到这些东西的条件，但祥瑞之气至今还未出现，贤德和愚蠢的人颠倒了次序，这都是因为权臣分割了权势，上下阻隔导致的。按四时运行的规律，功成就该身退，给予过高的爵位和过多的恩宠，很少不招致祸害。现在大将军的位置已高到极点，大功已经告成，理应警诫自己，遵循悬车引退的礼节，高枕无忧地去闭目养神了。《左传》说：‘果实长得过于繁盛，就会压断树枝，损害主干。’如果不及时抑制权势，那就难以保全他自身。梁冀左右的人听到我的话，肯定会怒目而视，咬牙切齿，我只因为年幼无知而受到提拔，所以才敢不顾忌讳说这样的话。从前，禹劝舜帝不要像丹朱那样傲慢，周公劝诫成王不要像殷王纣那样迷乱，希望皇上能废除诽谤之罪，让天下的人都能开口说话。”奏书递了上去，梁冀听说后就秘密派人去捉拿袁著。袁著就更名改姓，后来又假托病死，用蒲草编个假人，买来棺材殡葬了。梁冀查问得知其中的伪诈，暗查找到了他，用竹板把他打死了，并把这件事隐瞒了起来。
太学生桂阳人刘常，是当世的名儒，和袁著向来要好。梁冀召他来补令史这样的小吏缺额以侮辱他。当时太原人郝薭、胡武，都爱发表正直的言论和高深的见解。他们都和袁著友善。原先是郝薭等联名上书三公府，推荐天下志行高洁之士，而不向大将军推荐。梁冀想起这件事来，大为恼怒；又怀疑郝薭等人是袁著的同党。于是他命令中都官发公文捕捉那些向三公府上书荐贤的人，把他们都杀了。还杀害了胡武一家，共杀死了六十多人。郝薭以前逃走时，知道不免于祸，就用车子拉着棺材到梁冀家上书。书信送进去后，他就服毒自杀了。这样才保全了他的一家。等到梁冀被处死后，朝廷下诏以礼祭奠袁著等人。梁冀还做出许多类似的残忍恶毒之事。
梁不疑喜爱经书，礼贤下士，梁冀暗中嫉妒他，就通过中常侍转告桓帝，调任他为光禄勋。又暗示众臣共同推荐梁冀的儿子梁胤任河南尹。梁胤又名胡狗，这时才十六岁，容貌丑陋，官衣官帽都穿戴不了。路上见到他的人，没有不嗤笑他的。梁不疑自以为与兄弟有隔阂而感到羞耻，于是辞官回家，和他的弟弟梁蒙关起门来不问外事。梁冀不想让梁不疑与宾客往来，暗中派人化装守候在他的门前，有人来往便记下来。南郡太守马融，江夏太守田明，刚任职的时候，去拜访梁不疑，梁冀便暗示州郡官员寻别的事来陷害他们，把他们都处以剃光头发和鞭打的刑罚，充军到朔方。马融自杀未遂，田明死在路上。
永兴二年（154年），朝廷封梁不疑的儿子梁马为颍阴侯，梁胤的儿子梁桃为城父侯。梁冀一家前后有七人被封侯，三人做了皇后，六人做了贵人，出了两个大将军，夫人、女儿中有七人享有食邑，三人娶了公主，其他官至卿、将、尹、校的有五十七人。梁冀掌权二十多年，骄横气盛到了极点。他横行宫廷内外，百官不敢正视他，没有人敢违抗他的命令。桓帝大权旁落，什么事都不能亲自过问，因而对梁冀日益不满。
延熹元年（158年），太史令陈授通过小黄门徐璜，陈述日食的灾异，应归咎于大将军。梁冀知道后，暗示雒阳令逮捕陈授加以拷问，陈授死在狱中，桓帝因此大怒。当初，掖庭人邓香的妻子宣生下一个女儿叫邓猛，邓香死后，宣就改嫁给梁纪。梁纪，是梁冀的妻子孙寿的舅舅。孙寿把猛引荐到掖庭中，被桓帝宠幸，封为贵人，梁冀因此就想认猛做女儿以巩固自己的势力，就把猛改为梁姓。当时猛的姐夫邴尊担任议郎，梁冀担心他阻挠改变宣的心意，就勾结刺客在偃城刺杀了邴尊，然后又想杀死宣。宣家住延熹里，和中常侍袁赦是邻居，梁冀派的刺客爬上袁赦的屋顶，想从这里进入宣家。袁赦发现了，敲起鼓召集手下把这事通告给宣。宣马上跑到宫中向桓帝报告了这件事情，桓帝大怒，就和中常侍单超、具瑗、唐衡、左悺、徐璜等五个人定下诛杀梁冀的计划。
梁冀心中猜疑单超等人，就派了中黄门张恽进入宫内，以防止他们发动政变。具瑗命令吏人把张恽逮捕，罪名是他突然从宫外进来，图谋不轨。桓帝于是亲临前殿，召见尚书们，公开了梁冀的罪行，让尚书令尹勋手持符节率领丞郎下的官员都带着兵器守住宫廷官署，收起各种符节送回宫中。派黄门令具瑗带着左右两厢的骑士、虎贲、羽林、都候剑戟士等，一共一千多人，和司隶校尉张彪一起包围了梁冀的住宅。派光禄勋袁盱带着符节没收了梁冀的大将军印绶，改封他为比景都乡侯。梁冀和他的妻子孙寿当天就都自杀了。
朝廷又将梁冀的儿子河南尹梁胤、叔父屯骑校尉梁让，以及他的亲信卫尉梁淑、越骑校尉梁忠、长水校尉梁戟等人，连同梁家及孙家的内外宗族亲戚全部逮捕送到诏狱中去，不论老少都处以死刑，暴尸街头。梁不疑、梁蒙在这之前死了。其他受到牵连而死的公卿、列校、刺史及俸禄为二千石的官员有几十人，梁冀原来的官吏和宾客被罢除官职的有三百多人，朝廷都空了，只剩下尹勋、袁盱以及廷尉邯郸义还在。
当时政变是突然从宫中爆发，使者来回奔驰，公卿们不知所措，官府、街市、里巷纷扰动乱，过了数日才平定下来，百姓没有不拍手称快的。朝廷没收梁冀的全部财产，全部变卖，共获三十多亿，用来充实国家府库，因为这原因减免了天下百姓一半的租税。开放梁冀的林苑，让贫民在里面安身立业。奖赏诛杀梁冀有功的人，封赏了尚书令尹勋及以下共几十个人。
