乾隆十五年五月二十八日（1750年7月1日），和珅出生在福建副都统常保家中，三岁时母亲因难产而去世，临终时产下弟弟和琳，父亲常保在和珅九岁时亦因病去世，幸得一位老家丁和父亲的一位偏房保护和珅、和琳两兄弟才能免于被赶出家门。和珅后考上咸安宫，和珅精通满、汉、蒙、藏四种语言，更通读四书五经。更得老师吴省钦、吴省兰喜爱。
乾隆三十三年（1768年），18岁的和珅娶直隶总督冯英廉之孙女冯氏。
和珅于乾隆三十四年（1769年）踏上仕途，参加乾隆三十四年（1769年）己丑年科举，但名落孙山。他以文生员承袭三等轻车都尉。乾隆三十七年（1772年），被授三等侍卫，被挑选为补粘杆处侍卫。乾隆三十八年（1773年），23岁的和珅由于在乾隆面前展示自己的才学。终于做了乾隆的仪仗队的侍从。
乾隆三十八年（1773年），23岁时的和珅就任管库大臣，管理布库，他从这份工作中学习到如何理财，他勤朴地管理布库，令布的存量大增，这些使他他得到乾隆的赏识。
乾隆四十年（1775年）十月，和珅擢为乾清门侍卫。十一月再升为御前侍卫，并任命正蓝旗满洲副都统。
乾隆四十一年（1776年）正月，任命户部右侍郎，三月任命军机大臣，四月，任命总管内务府大臣。八月，调任镶黄旗满洲副都统。十一月，任国史馆副总裁，赏一品朝冠。十二月，任总管内务府三旗官兵事务，赐紫禁城骑马。
乾隆四十二年（1777年）六月，任户部左侍郎，兼署吏部右侍郎。十月，兼步军统领。
乾隆四十三年（1778年），因吏部尚书永贵弹劾，因失察降两级留用，监督崇文门税务，总管行营事务。
乾隆四十四年（1779年），命在御前大臣上学习行走。
和珅就任侍郎后，有位叫安明的笔帖式送礼给和珅，希望能够升为司务。和珅起初清廉为官，当然不会接受贿赂，但他向安明保证会向尚书丰升额提拔安明。这令安明十分高兴，所以安明对和珅百般依顺，和珅便向丰升额保举安明就任司务。安明任司务后立即送了一颗玉给和珅，和珅婉拒不收。五日后，安明收到老家的信，说安明父亲已经离世，叫安明回家奔丧。按清朝体制，父母过世，要回家守三年丧，这安明刚升职，不想回家守丧，所以就隐瞒下来。但被尚书丰升额查出，丰升额联同权臣永贵一同弹劾和珅包庇安明。
不料和珅早就从永贵之子伊江阿得到消息，连忙写了两份奏折，一份送交军机处，一份自己留下来。次日，永贵上奏指和珅包庇安明。和珅立刻上奏折，指出安明不回家奔丧，是为不孝，自己失察，亦应处罚。永贵大惊，忙指责和珅徇私舞弊，弃属下于不顾，有违人伦，理应处罚。乾隆帝说自己已收到军机处呈交和珅弹劾安明的奏折，证明和珅并不是蓄意包庇安明。故乾隆认为和珅被安明蒙蔽，将安明凌迟处死，全家籍没，而和珅则因失察降两级留用。和珅这次得罪了当朝权臣永贵令和珅的仕途蒙上阴影。
乾隆四十五年（1780年）正月，云南按察使海宁揭发大学士兼云贵总督李侍尧涉嫌贪污，乾隆下御旨命刑部侍郎喀宁阿、和珅和钱沣远赴云南查办李侍尧。起初毫无进展，后来和珅拘审李侍尧的管家赵一恒，向赵一恒严刑逼供，赵一恒奈不住痛楚，把李侍尧的所作所为一一向和珅作了交待。他把赵一恒交待的事项笔录下来，又命人召来了云南李侍尧属下的大官员，当着他们的面宣告了赵一恒的供述，那些原来忠于李侍尧的官员见和珅已掌握了证据。于是他们纷纷出面指控李侍尧的种种罪行，就连那些曾向李侍尧行贿的官员，也申明自己是被迫行贿的。和珅取得了实据，迫使李侍尧不得不低头认罪。和珅也因此被提升为户部尚书，在议政大臣处行走。案件审结后，李侍尧被判斩监候。不久和珅升任御前大臣，补镶蓝旗满洲都统。
李侍尧案审结后，李侍尧和他的党羽一大份财产被和珅私吞，加上乾隆的赏赐，和珅初尝掌握大权大财的滋味。四月，长子丰绅殷德，被乾隆指为十公主额驸，领受乾隆赏赐黄金，古董等等，百官争相巴结。和珅起初不受贿赂，但日子一长，和珅开始贪污、结党，形成一股大势力。六月，授正白旗领侍卫内大臣。十月，充四库全书正总裁，兼理藩院尚书。
和珅初为官时，由于是向乾隆百般讨好，加上是年纪轻轻就官居要职，受到了一部分不满和珅的官员恶意对待。加上乾隆四十一年（1776年）正月发生的安明案，和珅被文官们轮番弹劾，令他对朝中文官怀有仇恨之心。更是后来文人派大多数被和珅残杀的原因。乾隆四十五年（1780年），和珅开始对文官实行报复。
和珅就任四库全书馆正总裁后大兴文字狱，把反对他的一部分文人派一律诬陷为“私藏逆书”、“禁逆不力”或针对作者本身的“多含反意”、“诋讪怨望”等作为谋反的罪证。
和珅另外入翰林院任满翰林院掌院学士，与汉翰林院掌院学士嵇璜一起掌管翰林院，不过嵇璜年老力衰，主要事务大多为和珅代理。和珅从此控制科举制度，肆意从秀才处纳贿，形成“价高者得”的一种交易。和珅更用此垄断朝廷士子，要中进士必先通过和珅的审核，如有“问题”者则除名，令乾隆末期的士子“几出和门”。
乾隆四十三年（1778年），因为福康安于吉林贪赃枉法，乾隆四十五年又于广东贪赃枉法，又经常运用漕船私运货物。于是和珅暗中搜集证据，等待时机。乾隆五十二年（1787年），发生林爽文事件，和珅向乾隆帝进谗言，让福康安领兵攻打林爽文，命福康安为主将、海兰察为副将率绿营兵8000人对付林爽文号称50万的大军。乾隆帝准奏。同年十二月福康安抵台湾开始攻打林爽文，和珅党羽柴大纪又故意拖延福康安，福康安故杀柴大纪，但是福康安仍然费时一年零四个月才平定林爽文事件。
乾隆四十三年（1778年）七月，和珅把矛头指向阿桂之子阿迪斯，劾其贪赃枉法，逮解京城审问。和珅献上阿迪斯贪污所得金银八箱予乾隆观看，乾隆帝大怒，下令将阿迪斯发配伊犁充军，其父阿桂连坐，降二级留任。
经过阿迪斯事件后，和珅陷害近半数武官，乾隆更下诏需要严加查办。不久后黄枚案爆发，阿桂是黄枚的义父，黄枚少时天资聪颖，很年轻就中了进士，当年任浙江省平阳知县，窦光鼐告发黄枚贪赃枉法，黄枚反告窦光鼐“刑逼书吏、恐吓生监、勒写亲供状。”窦光鼐欲以死相谏，和珅亦上奏乾隆黄枚贪污，并称阿桂有意包庇。乾隆下令彻查，结果是黄枚家财高达十二万两，黄枚贪污证据确凿，就地正法。大学士和珅、学政窦光鼐举报有功各升一级，领班军机大臣阿桂连坐，但因阿桂领军在外争战，于国家有功，不予追究。
乾隆四十六年（1781年）三月，属甘肃河州循化厅（今青海省循化县）撒拉族人苏四十三，因不满甘肃之官员贪污舞弊，欺压人民，率众起义，于河州围攻中杀死支援之杨士玑，起义军分兵从小道绕过清军勒尔谨部，直取首府兰州。兰州城只有八百守兵，一经交战，便损兵三百。乾隆皇帝惟恐兰州不保，遂命尚书和珅为钦差由京城赴甘肃，又命军机大臣阿桂督师，速调陕西、四川、新疆等地援军进剿。合共十几万军队入甘肃支援。十日后，巴彦岱率三万大军到达兰州城下，撤了陕甘总督勒尔谨的职，暂任陕甘地区军事指挥，组织军队反击叛乱军。
李侍尧到达后正式接任陕甘总督，只用四万军队把十万起义军打得溃败，分五路进军循化。二十日后，和珅到达海兰察部，发现海兰察部已经击败起义军，于是下令分四路进军，但是四路军中对于和珅这位拍马屁起家之长官多有不满，于是海兰察、图钦保出征，海兰察绕山而进，歼敌军伏兵。但是图钦保则被困于山中，最后被围困而死。和珅此举更增加了诸将之反感，数日未曾再出征。
再过数日军机大臣阿桂领十万大军到达，阿桂问和珅为何战败，和珅推搪诸将不听调遣，阿桂说：“是宜诛！”次日，阿桂下令集合，一会儿军队就全部集合，他马上反问和珅：“诸将殊不见其慢，当谁诛？”和珅语塞，知道这是诸将有意为难，只得闭上嘴，认错。阿桂正式接手最高统帅，十日后，李侍尧攻下循化，阿桂捕杀韩二个，苏四十三叛乱接近结束，和珅亦被调回京师，因指挥失败关系导致总兵图钦保战死，被停职处分。加上阿桂和海兰察等三十余将上书，奏请乾隆帝禁止和珅再度领兵。和珅知道此事后对阿桂结下不解之恨，直至阿桂去世。清乾隆四十六年五月丙午日清兵包围起义军据点华林山华林寺，清兵放火烧寺，起义军皆葬身火海，苏四十三在混乱中被杀，历时七十多日之苏四十三起义终告失败。十一月，兼署兵部尚书。十二月，管理户部三库事务。
乾隆四十七年（1782年），以军机大臣身份查办甘肃镇迪道巴彦岱受贿案，因徇私降三级留用。八月，加封太子太保。十月，充经筵讲官。乾隆四十八年（1783年），赏双眼花翎，充国史馆正总裁、文渊阁提举阁事。
乾隆四十九年（1784年），调正白旗满洲都统，充清字经馆总裁，授轻车都尉世职。不久调任吏部尚书、协办大学士，管理户部。不久因平回乱，封一等男爵。和珅已经成为了朝中四大势力之一，四大势力分别是以阿桂为首的武官派、以刘墉为首的御史派、以钱沣为首的反对派、以和珅为首的贪官们。和珅并不急于和他们争斗，他将自己的触手伸向商人和犯罪集团手裹。和珅迫令商人们臣服于他，假如不臣服便会遭到犯罪集团灭门。浙江富商曾氏，因拒绝交和珅的帮费竟在一夜之间，全家被杀金银财宝全部被掠去。对外称被强盗抢劫，后来被御史平反。和珅因此得到了庞大的利益，亦因此有了资本进行政治斗争。
乾隆四十九年（1784年）正月，二十一日，乾隆帝从京师出发，开始第六次南巡。和珅在第五次南巡时亦有随行，但这次和珅的势力与几年前倍增数倍，更由于和珅下令各府进献资金，国库未曾花一毛钱便完成南巡的准备。所以乾隆帝下令和珅南巡时站在自己旁边，以显示其功绩。
乾隆五十一年（1786年），任文华殿大学士，仍兼吏部、户部。乾隆五十三年（1788年），和珅封三等忠襄伯，将大部分朝中反对势力打倒，独揽大权。主要敌人阿桂和福康安长年在外。朝中只有王杰、范衷和钱沣在与和珅进行政治斗争。但和珅党羽布满全国，对比起来拥有绝对优势。和珅的亲信十分多，其集团骨干成员有：和琳、李侍尧、福长安、苏凌阿、国泰、伊江阿、伍拉纳、蒋锡棨、毕沅、汪如龙、吴省钦、吴省兰兄弟等人。
乾隆五十四年（1789），任殿试读卷官，充教习庶吉士。乾隆五十五年（1790），赏黄带、四开禊袍，官加三级，其子丰绅殷德赐散秩大臣。
