和士开出生在河北。
和士开完全继承了家门的传统，比起他的父亲来有过之而无不及。他年幼就聪明伶俐，反应机敏，同龄的孩子都比不过他。北齐朝政的腐败，可以说为和士开大展拳脚提供了绝好的机会。
他先是投靠高欢的第九子——后来成为武成皇帝的高湛。天保元年(公元550年)，高湛被封为长广(今山东平度)王，召辟和士开为开府行参军。高湛特别喜好一种名叫握槊的游戏，和士开对此非常擅长，这是他得以被任用的主要原因。加上他生性乖巧，善于谄媚，又弹得一手好胡琵琶，因此日益受到高湛的亲宠。他曾奉承高湛说：“殿下您不是天人，而是天帝。”高湛回答说：“卿也不是世人，而是世神。”和士开受宠幸的程度由此可见一斑。
北齐文宣帝高洋觉察到和士开这个人太轻薄，不想让高湛与他关系过于密切，因而责怪和士开狎戏过度，把他流放到马城(今河北怀安西)。但是，不久以后，在高湛的请求之下，又把他召回了。
和士开的祖先是西域胡人，以经商为业，到了和士开的父亲和安这一代，因为极有活动能力，担任过中书舍人、仪州刺史等职，和士开得以进入国子监，接受了良好的教育。
公元550年，高湛封为长广王，和士开进入长广王府，做了王府参军，人与人有时就是一种缘分，高湛和他非常投缘，很快就形影不离。文宣帝高洋是高湛同父同母的哥哥，他认为和士开不是个好东西，将之逐出京城，不许他再与弟弟来往。高湛出言哀求，又把和士开弄回京城，高湛即位后，侍中的封号很快就落到了和士开的头上。和士开的母亲去世，和士开按惯例回家丁忧，武成帝高湛十分不舍，派武卫将军吕芬到和士开家里，全程守护，一直等到和士开守丧期满才回去。和士开返朝那天，高湛专门派牛车把他接到宫中，见面之后，握住和士开的双手，泪水直流，劝慰了好久，才让和士开回去。
彼时高湛最亲近的人是同岁的侄儿河南王高孝瑜、和士开，高湛当上皇帝后，同赵郡王高睿之间，三个人爆发了权力争夺战。高孝瑜在高湛面前同时诋毁和士开和高睿，导致了高孝瑜的死。其后与高睿之间各种摩擦，但高湛十分宠爱和士开，始终没人动得了他。
高湛嗜酒，每日离不了杯中之物，却患上了无法根治的气疾，一喝酒就会马上发作，和士开多次劝他戒酒，高湛都当作了耳边风。有一回，高湛喝酒时又剧烈地咳嗽起来，和士开默不作声，独自落泪，高湛很受感动，从此不再饮酒。高湛患有哮喘，体弱多病，一直由名医徐之才担任私人医生，后来因为和士开不喜欢徐之才而将徐之才贬为地方官，导致病发的时候无人可救死亡。
北齐武成帝高湛的皇后胡氏可算是个少有的荡妇。高湛继承帝位后，胡氏以长广王妃册立为皇后。高湛强奸嫂嫂李祖娥，常常宿在昭信宫，胡皇后不耐宫闱寂寞，同高湛的亲信随从、给事和士开勾搭上了。和士开唇红齿白，翩翩有风度，又弹得一手好琵琶。高湛知道后，非但不责怪他，还有意成全他们。和士开善使一把铁槊，胡皇后说她也想学槊，高湛便命和士开教她。胡皇后与和士开眉来眼去，乘机调情。两双手摸来捏去，高湛只顾饮酒作乐，视而不见。
和士开为巩固地位，讨好太子高纬，劝高湛作太上皇，说这样可以进一步纵情享乐。高湛便让位于太子，从此深居宫中，一味淫乐，三年以后因酒色过度而死。
高湛死后，胡太后和和士开的关系正式公开化，许多大臣不满，上奏和士开，而高纬年少昏庸，怕得罪太后，也不敢怎样。而和士开则排除异己，日益权重，封淮阳王。一班趋颜附势的大臣纷纷向他献媚，一时间，胡太后的姘头成了北齐王朝的大红人。
然而高纬的弟弟，琅琊王高俨却是个敢做敢为的人。他知道胡太后的妹夫冯子琮与和士开不合，便与其谋划，在深夜，埋伏士兵与神兽门外，次日和士开上朝时将其抓获，并派心腹杀死了他。胡太后知道后又悲又气，然而高俨拥兵三千，屯于千秋门外，连皇帝也不敢把他怎么样。但这件事以后，高纬认识到高俨的能力，十分不安，便秘密地谋划将其杀害了。
他的祖先是西域胡人，本姓素和氏，来到中原做生意，后改为和氏。西域商胡大多唯利是图，禀性家传，和氏一门继承了这一点。他的父亲和安，是一个很善于观察和曲谄的人，在东魏(公元534—550年)做官到中书舍人，从一件小事上可以看出他的心计：东魏孝静帝曾在夜里和大臣们聚会讨论问题，命和安去看一下北斗斗柄所指的方向。北斗所指方向代表着皇位，当时高欢专制朝廷，有自己称帝之意，和安深谙这一点，因此，他故意回答说：“臣不识北斗星。”很明显，这是阿谀高欢。果然，高欢听说这件事，就认为和安这个人人才难得，任命他为黄门侍郎，后来又升他为仪州刺史。
