1956年，遵义市南白中学建校，原址在县城南白镇李家寨（原遵义县六中现遵义市第五十三中学所在地）；1959年迁至象山山麓（原县委县政府现区委区政府所在地）；1961年迁至马家湾；1962年迁回原校址李家寨；2013年迁至桂花桥。校名曾为“遵义县南白中学”、“遵义县第一中学”，2016年6月6日更名为“遵义市南白中学”。
1980年被省政府确定为省级中学，2003年被评定为‘省级三类示范性普通高中‘’，2009年升级为‘省级二类示范性普通高中‘’，2007年被中华人民共和国教育部、人事部授予“全国教育系统先进集体”，2014年被国家体育总局评为“国家级体育传统项目学校”，2015年再次升级为‘省级一类示范性普通高中‘’（全省共5所），2015年被教育部授予“全国心理健康教育特色学校”。
学校占地面积405亩，现有教学班104个，学生5987名；在职教职工392人，其中专任教师350名。
