年幼时因目睹宇智波一族被哥哥鼬所歼灭，从而走上复仇之路。在终末之谷与漩涡鸣人展开激战，将鸣人打败后叛离木叶前去追随大蛇丸。三年后，佐助将大蛇丸吸收到异空间，并成功打败宇智波鼬，但从带土口中得知了宇智波鼬的灭族真相，于是决定摧毁木叶。
后来，佐助与秽土后的鼬相遇并协助鼬打败药师兜，因为鼬的话而思想产生了波动，因此，佐助的想法再次发生了变化，为了进一步了解忍者、家族、哥哥的过去，佐助复活大蛇丸，并与秽土后的四位火影进行交谈，在听完他们的回答后决定继承鼬的意志守护木叶，并希望成为火影改变木叶的政治体制。
第四次忍界大战结束后，佐助因对于维护世界和平的道路选择和鸣人不同，而在终结之谷与鸣人进行了最后一战，结果两人各断一条手臂。最终佐助被鸣人感化，认同了鸣人的道路，终于回归木叶，并重新成为木叶的一员。
此后佐助独自一人环游忍界，暗中默默地守护着木叶。
佐助是宇智波一族族长富岳和美琴的次子。童年时期的佐助在哥哥鼬的天才光环下长大，父亲对佐助要求严格，但有时因为鼬而忽视了佐助；母亲对佐助的照顾无微不至，教育多以循循善诱为主。
尽管有竞争，但兄弟之间感情深厚，鼬会去接佐助放学，并耐心教导佐助忍术。佐助则以鼬为榜样，在忍者学校取得第一名，在生活中喜欢与鼬一起修炼。
鼬与父亲在工作上产生分歧，关系一度恶化。富岳开始花更多时间在佐助身上，并传授他家族的基础忍术“豪火球之术”。当佐助第一次尝试时只产生了小范围的火焰。富岳说佐助果然还是不能像鼬一样立刻学会这一招，于是告诫佐助别操之过急，以后有机会再试。
隔日，佐助告诉父亲自己已经学会了豪火球之术，并向父亲展示。富岳终于说出“不愧是我的儿子”，同时也让佐助不要再以鼬为目标。
一天，佐助因为练习手里剑而回家很晚，等他到达家里后却发现父母倒在血泊之中，而鼬则站在父母尸体旁边。鼬告诉佐助，是他全灭宇智波一族，以此来测试自己的“器量”，同时鼬告诉佐助，要开启万花筒写轮眼就必须杀掉自己最重要的人，并告诉佐助如果有和自己一样能力的话再来找自己。佐助受到巨大刺激开启单勾玉写轮眼，后来昏迷。从此佐助便以“杀死那个男人——鼬”为目标，不断变强。
佐助与鸣人、樱为木叶隐村忍者学校的同期学员。三人后被分配到卡卡西所带领的第七班。他给人一种冷酷，不易接近的感觉，但帅气的外表和忍者学校第一的成绩使得他在学校中拥有众多“迷妹”，因此受到鸣人嫉妒。
在自我介绍时，佐助表示自己讨厌的东西很多，没什么喜欢的东西，而他有一个愿望，就是重振宇智波一族和杀死那个男人。
佐助一开始对队友漠不关心，不搭理鸣人的挑衅，对樱的善意举动也很冷淡。当第七班开始卡卡西的铃铛测试时，他从一开始就决定独自对付卡卡西，根本没打算要两个队友帮忙，在卡卡西毫不客气地向他指出这一点后，佐助逐渐认识到要成为一个忍者就必须学会团队合作。当卡卡西宣布鸣人受到的惩罚是不能吃饭后，佐助不顾禁令把自己的便当给受罚的鸣人吃，无意中使三人通过了卡卡西的测试。
第七班在完成一系列的D级任务后，终于接到第一个C级任务：护送桥梁建筑师达兹纳回波之国。不久后，他们就遭到了鬼兄弟的偷袭。面对初次实战，鸣人有点儿害怕，失去了抵抗能力，而佐助则冷静应战，直到卡卡西出手救援，心有不甘的鸣人发誓要在后面的战斗里一雪前耻。后桃地再不斩来袭，卡卡西被水牢术困住，鸣人想出妙计，和佐助配合解开了对卡卡西的束缚。再不斩被暂时击退后，卡卡西决定通过爬树教三人如何控制查克拉。鸣人和佐助互相竞争，很快都爬到了树顶，那个时侯两人的羁绊也进一步提升。
战败的再不斩带着白一周后再次出现，向第七班复仇，佐助的对手是拥有冰遁血继限界的白。由于受过训练的缘故，佐助很快跟上了白的速度。白为了摆脱劣势，使出秘术·魔镜冰晶，将佐助困在里面。此时，匆忙赶到的鸣人冲动地踏进了白的陷阱。
佐助在和白的战斗中，不断尝试，最终成功开启自身的血继限界写轮眼。这时的佐助不但可以看穿白在镜子中光速般的移动，甚至还可以掩护重伤的鸣人。白感觉到了不妙，利用攻击鸣人来造成佐助的破绽。佐助明知是计，仍然用自己的身体掩护了鸣人。为了掩饰对鸣人的保护，他傲娇的说这样做不是为了救他，只是身体不由自主罢了。最终，愤怒的鸣人用九尾的力量击败了白，而佐助其实只是晕了过去，不久后醒了过来。
中忍考试前，李洛克前来挑战佐助。佐助认为自己的写轮眼可以复制任何招数，并没把李放在眼里。然而李在速度和身手上有着一定优势，虽然两人没战斗到最后，但让李胜利的事实还是让佐助非常不爽。在第一场笔试中，佐助发现自己一题也不会，但他很快意识到考试的重点在于考验如何在不被发现的情况下抄袭，而是考忍者的观察能力（找到有答案的人）以及在无人发现的情况下快速获取情报信息的能力（抄袭答案），而不是靠自己答题。佐助利用自己的写轮眼，通过复制其他考生的铅笔移动完成考题。
第二场开始后不久，佐助和樱在死亡森林就遭到大蛇丸的攻击。在大蛇丸的强大实力之下，佐助非常害怕。
就在佐助为保住性命，要将卷轴交给大蛇丸的时候，鸣人出现并勇敢地和大蛇丸战斗。鸣人的激将法激发了佐助的斗志，佐助使出“写轮眼操风车·三之大刀”将大蛇丸压制，并用火遁龙火之术烧毁了大蛇丸的脸。出于对佐助天赋的欣赏，大蛇丸给佐助种下天之咒印。佐助痛苦地倒下，而大蛇丸离开前告诉樱，佐助迟早会来找他获取力量。因为中咒印的缘故，佐助和鸣人一样失去知觉，樱在一旁照料。
正在这时，一群音忍奉大蛇丸之命来干掉佐助，战况十分不利。苏醒的佐助浑身布满咒印黑色的花纹，愤怒地向攻击樱的萨克攻击。由于咒印的力量，佐助稳占上风，他愤怒地扭断了萨克的手臂，并准备向其他两名音忍攻击。樱察觉到咒印状态的佐助失去了控制，及时抱住佐助，求他停手。樱的举动让佐助恢复了正常，在一旁惊恐万状的音忍们留下卷轴，赶紧逃离了现场。
在第三场考试的选拔赛中，佐助的对手是音忍赤铜铠。在比赛前，卡卡西警告佐助不要使用咒印的力量，否则可能直接被淘汰。战斗开始后，铠使用他的忍术大量地吸取佐助的查克拉，几乎占了很大优势。在不能使用咒印的情况下，佐助将他从李那里复制的体术加以变化，自创了体术狮子连弹，并用意志力逼退了咒印的发作，最终一招击败了对手。比赛过后，卡卡西封印了佐助身上的咒印以阻止它的发作。此时大蛇丸突然出现，告诉卡卡西和佐助，咒印的力量是无法被封印后离开。
为阻止佐助经受不起力量的诱惑而使用咒印，卡卡西在接下来的一个月时间里单独陪佐助训练。佐助在和卡卡西训练期间，学会了卡卡西的成名绝技千鸟，同时还针对我爱罗练习了从李那里复制的高速体术。虽然在正式比赛的时候迟到，但佐助的高速移动让我爱罗陷入苦战，不得不用沙子将自己全身包围起来。佐助趁此机会首次使用千鸟，结果成功破解对手的绝对防御，并打伤了对手。
与此同时，砂忍和音忍的木叶毁灭计划开始实施。我爱罗在砂忍的掩护下从木叶撤退。佐助追击我爱罗，一路上过关斩将，最终追上了对方。佐助一再使出千鸟，并打断我爱罗用沙所凝成的一只手臂。被激怒的我爱罗使用守鹤的力量来反击，而佐助则由于咒印发作无法动弹，体力不支而倒下。千钧一发之际鸣人赶到，经过一番苦战后成功击败了我爱罗。
在得知卡卡西被突然出现在木叶的鼬击败后，佐助去探望卡卡西并打听消息。从看望卡卡西的人那里得知鼬回到木叶的目的是要寻找鸣人，他立刻前往鸣人那里。在与鼬正式碰面后，佐助立刻使出千鸟对付鼬，却被鼬轻易破解并折断手腕。虽然佐助不依不饶，但鼬似乎并不想搭理他。鼬使用月读毫不留情地击溃佐助并再三强调他的力量太弱。佐助精神涣散昏迷，被自来也及时救走，后被迈特凯背回木叶医院养伤。
纲手回到木叶成为五代目火影后，治好了佐助。在医院治疗期间，佐助回忆起他在第七班的历程，觉得自己力量太弱小，无法打败鼬，甚至被以前的吊车尾鸣人超越。心情抑郁的他和前来探望他的鸣人在医院进行了一次对决，虽然这次对决被赶来的卡卡西阻止，但佐助却被鸣人螺旋丸的威力所震慑，内心更加不安。
卡卡西在事后劝说佐助不要过于追求力量，但佐助根本听不进去。这时大蛇丸派来的音忍四人组吸引佐助的注意。佐助知道大蛇丸给予的咒印力量后，决定跟随音忍离开木叶，追随大蛇丸获得更强的力量。佐助在离村时被樱追上。尽管樱极力劝说佐助留下，并对佐助表白，希望能帮佐助变强，但佐助的内心却一直充满仇恨，身为复仇者的他没办法留在她身边。佐助只是温柔地说声“谢谢”，然后打晕了樱，离开村子。
在路上，佐助再次碰到音忍四人众。音忍给佐助提升咒印状态的药丸，吃下药丸进入假死状态的佐助被封印到特制的棺桶中，四人组带着棺桶前往大蛇丸的实验基地。这时，鸣人等人也开始了营救佐助的任务。最终鸣人在终结之谷追上了佐助。
佐助见鸣人穷追不舍，便声称要杀死鸣人。鸣人虽然感觉到佐助的杀意，但决定无论用什么手段都要把佐助带回村子。两人开始战斗，一开始佐助稳占上风，后来鸣人使用体内九尾的力量压制佐助，但佐助的写轮眼升级，又再度将鸣人击倒。这时鸣人体内的九尾查克拉环绕在鸣人周围，并长出一条尾巴，而佐助则直接变成咒印状态，外貌好像鹰。
两人各自使出绝招——鸣人九尾形态的红色螺旋丸和佐助咒印状态的黑色千鸟在终结之谷的大瀑布上对拼。僵持状态下，佐助击中鸣人，而鸣人只在佐助的护额上划出了一条裂痕。两种强力忍术的碰撞产生了巨大的爆炸，爆炸的威力足以山崩地裂。战斗以佐助的胜利而告终，但是佐助并未杀死鸣人，因为他决定用自己的方式获得力量，而不是像鼬所希望的那样，为了开启万花筒写轮眼而杀害同伴。佐助离开了鸣人，来到大蛇丸身边。
疾风传开始时，佐助性格变得更加冷酷，初次见面就用写轮眼震慑住了佐井。他自称斩断了与鸣人的羁绊，全身心地追求力量。和其他音忍不同，佐助对大蛇丸既不恐惧也不尊重。他没佩戴音忍的护额，身上唯一的标记是宇智波一族纹章。与新第七班见面后，佐助毫不留情地攻击鸣人和樱。
在两年的时间里，佐助的实力得到提升。他使用草薙剑作为武器，并对雷遁忍术进行了各种新开发。由于大蛇丸的影响和自身的努力，佐助完全掌握了控制咒印的力量，瞳力也变得深不可测，甚至可以通过写轮眼与鸣人体内的九尾对话。九尾对佐助的出现感到吃惊，他说佐助的查克拉简直和以前的宇智波斑一模一样，佐助对九尾所说的事情不感兴趣，并开始压制九尾的查克拉。九尾于是威胁佐助不要杀死鸣人，否则会后悔。在打倒所有人后，佐助准备使用绝招将众人一举歼灭，这时大蛇丸和药师兜出现，兜劝说佐助留下第七班，这样可以削弱“晓”的力量，便于他对鼬的复仇，佐助勉强同意，接着三人便消失了。
佐助出现在所有被他打倒的忍者中间，他身上干干净净，一点血也没被溅到，而且那些忍者们都没被给予致命一击，大蛇丸觉得即使是被称为天才的他在当年也没如此强大的实力。
这时候的佐助觉得自己从大蛇丸那里已经学不到什么了，就在大蛇丸躺床上养病的时候突然对他发起攻击，而早有准备的大蛇丸则现出真身──白鳞大蛇，欲夺取佐助的身体。白鳞大蛇被佐助斩杀后，大蛇丸利用挥发的血液将佐助的意识转移到自己转生的异空间，准备夺取佐助的身体。但佐助的实力超出了大蛇丸的预计，在写轮眼强大的瞳力下，大蛇丸遭到了和当年面对鼬时相同的惨败，他的异空间完全被佐助吸收了。
在摆脱大蛇丸的控制后，佐助释放了被大蛇丸关押的水月。接着两人来到南秘所，说服了具有特殊能力且对佐助抱有爱慕之情的香燐入伙，并释放了所有囚犯。
之后佐助一行人来到北秘所，准备释放咒印力量的源头──重吾。重吾拥有双重性格，平时性格温和，但当咒印爆发时就抑制不住杀人的冲动。佐助利用实力震慑住了处于咒印状态的重吾，作为君麻吕生前的好友，重吾为了知道君麻吕不惜牺牲生命抓来的佐助究竟是个什么样的人而决定加入。佐助的四人小队正式组成，取名为“蛇”，目的是要杀死鼬，整个世界都将因“蛇”的出现而发生变化。
木叶收到情报，得知大蛇丸被佐助所杀，便开始进行寻找佐助的任务。佐助在寻找鼬的时候遭遇了“晓”的迪达拉和“面具男”。迪达拉过去曾败于宇智波鼬手下，二因佐助杀死了本该由自己干掉的大蛇丸，而对佐助十分不满，主动挑起战斗。经过一番苦战后，二人打得两败俱伤，迪达拉想与佐助同归于尽，结果佐助用写轮眼控制万蛇躲过迪达拉的自爆，幸免于难。
“蛇”来到“晓”的根据地，佐助再次遇上鼬，鼬指示佐助前往宇智波一族的故地来做个了断。一开始，佐助与鼬两人一边交谈一边进行战斗。佐助从鼬口中得知一条惊人的信息──“一族原首领、木叶创立者之一的斑仍然活着，斑跟鼬联手灭了全族”。而且斑是族中第一个开启万花筒写轮眼的人，还曾以这双眼睛驯服了九尾。佐助之前已阅读过关于一族的石碑，了解到了万花筒写轮眼终有一天会失明的事实。鼬告诉佐助，本已是万花筒写轮眼拥有者的人，能从自己兄弟那儿取来同样的眼后创造出带有独特力量的新眼睛“永恒万花筒写轮眼”，而这就是他当年故意留下佐助性命的原因，佐助在听完鼬的叙述后正式开战。
两兄弟不断使出绝招攻击对手，佐助的实力早已今非昔比，在交战过程中，先后破解了鼬最强的精神攻击“月读’与最强的物理攻击“天照”，但也因此耗费了大量的查克拉。
最终，佐助决定用自己一手准备的最强技能来决胜负……原来佐助先前的豪龙火之术射向天空的目的并不是攻击鼬，而是用来制造出积雨云，进而产生雷电，并将自然界巨大的雷电之力通过手中雷电引导向鼬。这招“麒麟”一击将整个据点都打得粉碎，佐助亦以为鼬已身亡，但意想不到的是鼬在麒麟劈下的瞬间开启须佐能乎抵挡佐助的攻击。
就在这时，本来被佐助夺去力量、吸收在其体内的大蛇丸，竟趁佐助力量耗尽之际企图占据其身体，使出自己最强的术“八歧之术”变出八歧大蛇。但，八歧大蛇的八个头颅被须佐之男先后斩下，而大蛇丸本人也被须佐能乎的“十拳剑”刺中而封印在葫芦里，佐助的天之咒印也随着大蛇丸被封印而从此消失。
此时佐助与鼬都已到了极限，佐助连写轮眼都使不出来了，鼬的双眼已经快要失明，而且不断吐血，须佐能乎也差点消失。面对鼬强大的“须佐能乎”，佐助唯有不断以草薙剑和引爆符进行攻击，但都被鼬的须佐能乎所持的“八咫镜”挡下。鼬步步逼近，佐助则节节后退。最后，鼬微笑着在佐助的额头前轻轻点了一下，说道：“原谅我，佐助，这是最后一次了。”接着就此倒下。天空渐渐变暗，阵雨蒙蒙，天仿佛在哭泣一般，而天照之火仍在不灭地燃烧着。当佐助看见旁边的鼬再也不动后，他明白鼬已经死亡，凄凉地笑了一下后倒在了鼬的旁边，兄弟二人并列躺在地上，仿佛永远隔绝的存在。
“面具男”找到并救起已经昏迷的佐助，他对佐助宣称自己就是“斑”，同时告诉了他宇智波一族与木叶曾经的恩怨，以及鼬的真实身份与灭族真相。佐助得知真相后开始慢慢回忆起鼬的过往，渐渐相信了“面具男”所说的一切，愤怒与悲伤使得他开启了万花筒写轮眼。他将“蛇”改名为“鹰”，并决定杀掉逼迫鼬的幕后黑手──志村团藏等三位木叶高层，以及摧毁对宇智波一族实行灭族政策的木叶。
佐助率领的“鹰”与“面具男”所率的“晓”暂时联手，作为条件，“鹰”为“晓”捕捉身处雷之国的八尾人柱力奇拉比。
在云雷峡上，佐助与八尾人柱力·奇拉比交战。由于咒印力量的消失，又是刚开眼的首次作战，导致刚开始有些吃力，连续两次被其击倒，后“鹰”合力将奇拉比压制。奇拉比是忍者历史上能完美控制尾兽之力的人，他完全尾兽化并对“鹰”步步紧逼。佐助眼见身边的队友们为了自己不惜生命，想起了以前的第七班，遂使用万花筒写轮眼释放了──“天照”。熊熊的黑色火焰在八尾身上燃烧，将八尾逐步吞噬，而八尾在挣扎期间，将带有黑火的一条尾巴打向香燐，佐助当即使用千鸟锐枪割断该部分，但断尾仍然击中香燐背部，身上也燃烧起了黑炎。佐助为了保护同伴，情急之下将香燐身上的黑火熄灭，同时也熄灭了八尾身上的火焰，“鹰”赶紧撤退。
然而八尾已经利用佐助为了救香燐而割断的断尾逃生，但“鹰”捕捉八尾的行动却惊动了奇拉比的哥哥──四代目雷影。
“鹰”在经过一番休整后决定向木叶进攻，途中却被面具男告知木叶已被摧毁，于是转变目标潜入五影大会，企图刺杀代理火影的志村团藏！“鹰”由绝带领其前往五影大会会场，在到达后被绝出卖。绝告诉五影佐助潜入的消息，愤怒的雷影立马开始寻找佐助，随后找到了目标并开战。四代目雷影·艾的实力十分强大，战斗中佐助使出千鸟及天照，并在此战中首次开启须佐能乎，但双方实力均不相上下。为了打败雷影，佐助使用炎遁·加具土命，可谁知雷影选择玉石俱焚，宁可同归于尽也要坚持攻击佐助。此时五代目风影·我爱罗出现，使用砂之盾隔绝了二人的攻击，雷影暂时退下治疗断掉的左手，而佐助则与我爱罗等四人对战。战斗中佐助使用须佐能乎，阻挡众人的合力攻击，并随即放弃与众人继续纠缠，直奔团藏所在的会谈场所。
在会场，佐助见到了团藏，但却被与“晓”有深仇的五代目水影·照美冥缠上，团藏亦在此时趁机逃脱。水影拥有溶遁、沸遁两种血继限界，而佐助因连续与多名高手交战，导致查克拉不足，同时过度地使用须佐能乎造成全身每一个细胞都疼痛不已，无法抵挡水影的忍术。这时白绝赶来解围，佐助虽然脱困但已筋疲力尽，此时三代目土影·大野木却突然出现并使出尘遁。
在所有人都以为佐助已死的时候，“面具男”带着因查克拉消耗过量而昏迷的佐助出现了，随即将香燐和佐助转移至异空间，让香燐为佐助治疗。“面具男”对着风、雷、土、水四影说出了“月之眼计划”，并威胁其交出八尾和九尾的人柱力。四影在“面具男”的逼迫下仍未改变决心。最后，“面具男”宣布第四次忍界大战开始了。
“面具男”出现在逃离会场的团藏面前，在打败了团藏的两个护卫后，“面具男”从异空间里放出佐助与团藏对决。佐助质问团藏关于鼬的真相，在团藏说出真相、称鼬为木叶叛徒后彻底怒火爆发，用须佐能乎将团藏捏碎，但此时团藏却又再次出现在佐助身后，两人继续对决。佐助不断使用天照、须佐能乎等招数“杀死”团藏，但团藏仍能不断“复活”，而团藏更抓住机会使用咒印将佐助定住。
在即将被团藏杀死之际，佐助回忆起了鼬的事情，须佐能乎进化，冲破咒印扭转局势，而团藏那种不死身能力的真面目也渐渐浮出水面。据“面具男”所说，那是连宇智波一族都将其列为禁术的“伊邪那岐”。在经过了一番艰苦的攻防持久战后，佐助灵活应用幻术使得团藏误判形式，将团藏击倒。
濒死状态的团藏不甘落败，竟挟持香燐做人质，佐助此时被仇恨冲昏了头脑，竟用千鸟锐枪将香燐和团藏的要害一起刺穿。苟延残喘的团藏最后发动“里四象封印”，试图将”面具男“和佐助一同封印，但最终也未能成功。
佐助打败团藏后，樱、卡卡西、鸣人先后赶来，第七班重聚。佐助的千鸟与鸣人的螺旋丸再次对峙，双方在精神世界里交谈，两人始终未能达成一致，但佐助答应了鸣人的决战约定，后和“面具男”一起离开了现场。由于频繁使用万花筒写轮眼，佐助的视力严重下降，他决定听从“面具男”的建议，移植鼬的眼睛。
佐助成功移植了鼬的眼睛，瞳力的融合让双眼升级为永恒万花筒写轮眼。他杀死了监视自己的白绝本体，准备出发上战场。途中佐助无意间看到被秽土转生的鼬，随即跟了上去。佐助了解到鼬的目的是前往阻止秽土转生，他答应会告诉佐助想知道的一切，但必须先打败药师兜。兄弟二人在战斗中互相配合，找回了尘封已久的默契。
最终，鼬以禁术“伊邪那美”将兜控制，并让他说出解开秽土转生的方法，从而解开了秽土转生。战场上因兜操纵秽土大军而混乱不堪的战况得以控制，所有被转生者开始灵魂升天。鼬将自己知道的当年所有内情，自己的想法都告诉了佐助，并承认自己因为不相信佐助的力量与意志，而
导致佐助离开木叶等行为。但这次，鼬选择相信佐助，认为他也许能改变一族。最终鼬对佐助说：“无论将来你选择什么样的道路，我都一直深爱着你。”
鼬灵魂升天，佐助在与鼬交流后重新思考“一族是何物？村子是何物？忍者又是何物？”这时，水月和重吾带着在大蛇丸据点无意间找到的秘密卷轴来找佐助。佐助翻开卷轴，决定通过它解开心中疑惑。佐助回忆过去卡卡西的封邪法印，反向结印使出解邪法印，通过御手洗红豆身上的咒印复活了大蛇丸，然后带着水月、重吾与大蛇丸一起出发寻找答案。
在第四次忍界大战中，大蛇丸获取漩涡一族收纳堂的死神面具，切开腹部释放了被死神吞掉的灵魂，恢复了双手，利用佐助体内的四个白绝分身作为活体祭品，以秽土转生的形式复活了历代火影，期间历代火影对佐助讲述了鼬的生平、一族的历史、木叶的创立过程，在知晓一切后，佐助经过思考得出了要守护木叶的决定。为了继承哥哥的意志，佐助决定重返战场。途中遇到越狱逃出木叶的香燐，佐助对香燐道歉。众人兵分两路，佐助、重吾与历代火影前往“面具男”宇智波带土以及真正的宇智波斑（秽土转生）所在的战场，大蛇丸则带着水月、香燐前去支援现任五影。
四位火影及时到达战场，使出“四赤阳阵”困住十尾，紧接着佐助也到达战场，并且对众人说出自己想法的改变，更说出自己要成为火影以改变村子的现状。第七班复活后，众多新生代忍者们对十尾发动了猛攻，忍者联军势如破竹，佐助的炎遁与鸣人的风遁在战斗中配合产生了巨大的威力，十尾也一度被压制。眼看着胜利在望，带土从异空间返回，将十尾吸收并成为了十尾人柱力。
面对能让所有忍术失效的强敌，众人感受到了前所未有的压力，而看到熟练操控九尾查克拉和仙人模式的鸣人，佐助的心中也再次冒出了不甘的念头。带土为了发动“无限月读”而释放出神树，眼见连鸣人都差不多无法再战，佐助主动上前劈开了神树树枝，重新激发了鸣人的斗志。为了应对十尾人柱力让忍术失效的能力，佐助的须佐能乎吸收适应了重吾的咒印转变成了仙术·须佐能乎，他和鸣人联手攻击实力最强的十尾人柱力带土，但还是被击倒在地。为了重拾希望，鸣人和佐助最后孤注一掷，两人合力使用威装·须佐能乎，时隔多年，九尾再次披上了须佐能乎之铠。在过去同伴的合力下，带土终于受到了重创。众人成功解救出了被困在带土体内的尾兽。
战败后的带土决定赎罪，然而斑趁带土虚弱之际使用黑绝控制带土发动轮回天生之术复活了秽土之躯的自己。佐助与鸣人、佐井对斑展开了攻击，结果斑使用火遁灰尘隐之术摆脱三人的纠缠，佐助刺穿了斑的右臂，斑感觉到佐助的万花筒写轮眼和自己一样是直勾玉，打算邀请佐助与自己联手，但被佐助拒绝。之后斑将九大尾兽重新捕获，准备成为十尾人柱力。
此时佐助被初代火影传授能与仙术查克拉呼应并使用束缚住斑的术，打算以此来阻止斑，而初代选择佐助的理由是他认为佐助很像斑的弟弟泉奈。佐助从空中对斑发起突袭，却被斑用“轮墓·边狱”定住，斑丝毫没顾念同族之情刺穿了佐助的心脏。
濒死之际佐助回忆起了鼬的话。此时从伊邪那美中重拾自我的药师兜来到战场，以仙人模式出现在佐助身边，他用自己的医疗忍术，配合已经研究完成的初代细胞加上二代提供的禁术对其进行救治。在精神世界里，佐助见到了传说中的六道仙人·大筒木羽衣，从六道仙人那儿佐助知道了一切的起源，得知自己是六道仙人长子因陀罗的转世。鸣人和佐助两人在选择了各自的道路后，接受了六道仙人的力量。
佐助苏醒，获得了六道仙人赠予的“轮回眼”和封印术式“阴之力”，能触碰斑的黑棒而不受影响，他利用二代目火影的飞雷神之术同鸣人汇合，与斑决战。获得了六道仙人给予力量的二人实力今非昔比，佐助看穿了斑的轮墓·边狱，并分析出斑的影子每隔一段时间就要回归本体的弱点。
后来使用“天手力”将斑移动到自己与鸣人中间，两人合力欲将其封印，危机之中斑使用影子作为替身逃脱。为了对抗实力提升的二人，斑决定集齐自己的一对轮回眼。他以迅雷不及掩耳之势夺取了卡卡西的万花筒写轮眼，并将其放入自己的左眼处，接着斑发动神威进去异空间取回自己的另一只轮回眼。
第七班机缘巧合下再次齐聚。此时，斑集齐了自己的轮回眼，从异空间回归。斑同时施展轮墓和地爆天星对第七班展开了攻击，鸣人使出六道仙术和影分身对抗轮墓，佐助开启完全体须佐能乎飞上天空劈开地爆天星，而斑的所有攻击其实都只是在为自己发动无限月读争取时间。 无限月读即将发动，佐助意识到形势不妙紧急返回地面，使用自己的须佐能乎将鸣人等人保护了起来，避免被无限月读的光芒照到。无限月读施放结束后，斑打算亲手消灭第七班，但此时却发生了一件令所有人匪夷所思的事情，黑绝突然从后面将斑贯穿，并声称自己代表的是传说中的“查克拉之祖”大筒木辉夜的意志。
地面喷射出大量高密度查克拉，斑的身体因为吸收查克拉过量而不断膨胀。最终辉夜以斑为媒介复活了。辉夜立即发动了“天之御中”，将第七班和带土转移到异空间，并声称要消灭众人，回收所有的查克拉。众人猛然发觉自己身处岩浆之上，危急中佐助通灵出鹰，抓住正在下坠的鸣人。佐助表示救鸣人是因为与其合力才能封印辉夜，而救卡卡西和樱只是顺便的行为，鸣人则说出过去佐助舍身为他挡住白的攻击一事，暗示佐助救他们其实出于内心本能。此时，辉夜开始发起攻击，二人联手抗敌。黑绝对二人诉说了辉夜的过去，承认自己挑唆因陀罗对抗阿修罗、篡改羽衣留给一族石碑内容等行为，而这一切都是为复活辉夜。
辉夜强大的实力前所未见，但两人的实力也有点超出了辉夜的预计。黑绝提议实行各个击破，于是辉夜单独将佐助转移至沙漠世界。佐助使出浑身解数也无法离开异空间，而此时樱和带土合力开启了空间通道呼唤佐助，佐助在最后时刻使用“天手力”瞬间与远处空间互换位置，成功离开沙漠与鸣人重新汇合。
看到二人再度联手，辉夜也开始担心起来，于是她发动了超重力空间，使出绝招“共杀灰骨”打算结束战斗。带土为保护二人而牺牲，但也为佐助的瞳力恢复争取了宝贵的时间，同时激发了鸣人的斗志，并且还在自己死后将查克拉附着于卡卡西身上，使其短时间内拥有万花筒的能力。最终第七班在卡卡西的指挥下，进行了最后一次完美的配合，封印了辉夜。
大筒木辉夜被封印后，六道仙人与17位已逝去的五影共同使出通灵之术，将第七班、九只尾兽以及濒死状态的宇智波斑从始球空间转移回忍者世界。之后六道仙人解除秽土转生与净土召唤，17位五影的灵魂回归净土。六道仙人希望鸣人与佐助两人能同心协力解开无限月读，但佐助却突然宣称自己要发动“革命”，并扬言要将现任五影处决，接着使用幻术和地爆天星封印了九大尾兽。鸣人决定出面制止佐助，两人前往终末之谷展开宿命之战。
佐助否认了鸣人追求和平的方式，认为要真正实现和平，应独自背负着全世界的仇恨，使忍界有一个公敌，才能让人们团结起来。而鸣人是他现存唯一的羁绊。只有亲手杀死鸣人，才能完成这个目标。
两人在终结谷展开了势均力敌的战斗，最后分别使用螺旋丸与千鸟互相打断双方的手臂，柱间与斑的雕像也因此被产生的巨大风波所摧毁。
随后两人因重伤而躺在地上，望着如此坚持制止他的鸣人，佐助表示自己对于鸣人的做法感到疑惑不解，自己也想自我了结来赎罪，鸣人则告诉佐助自己早已将他视为朋友，所以无论如何都会分担他的痛苦，阻止他身陷黑暗。佐助回忆自己和鸣人邂逅的点点滴滴，最后笑着承认鸣人才是这场对决里真正的赢家。
之后樱和卡卡西抵达终末之谷，为重伤倒地的二人疗伤。佐助首次坦然接受内心感情，为之前所犯下的错误向樱道歉，并与鸣人一同解开了无限月读，救出了深陷幻术中的人们。
返回村里休养直至康复后，佐助告知卡卡西和樱他即将再度启程，远行他方看一看曾经因为自己被仇恨蒙蔽了双眼而错过的人和事。佐助婉拒了樱希望与之同行的请求，并答应自己会再度归来。才离村没多久，鸣人出现在佐助的面前，把当初被自己用螺旋丸划过的木叶护额还给佐助。佐助收下护额，承诺履行忍者的职责，两人就此告别。
多年以后，佐助与樱结为夫妻，两人育有一女——宇智波佐良娜。 成年后的佐助是一位不佩戴护额的独立忍者，但在五大隐村中有着较高的地位。为了进一步调查辉夜之迷，佐助长期在外，自女儿懂事后便没回过家，这也引起了女儿的不满。
六年后，佐良娜决定去见见自己的父亲，于是跟在第七代火影——漩涡鸣人身后离开了村子，最后在峠塔见到了佐助。经过一系列的误会、开导和谅解后，佐良娜的心终于再次与父母连在了一起。在和家人短暂相聚后，佐助带上承载着家人之爱的便当再次出发，佐良娜则下决心要当上火影。
在辉夜的异空间执行任务的佐助，发现新的敌人大筒木桃式正在逼近，于是来到鸣人处商讨对策。此时，鸣人长子博人听闻佐助是“鸣人唯一的对手”，为了知晓父亲的弱点而请求佐助收自己为徒。深明朋友状况的佐助在提出了“先学会螺旋丸”的条件后，约定成为博人的师父。在修行过程中，佐助意外地发现了博人的巨大潜力。
博人因在中忍考试中作弊而被取消下忍资格，忍者护额也被鸣人没收。这时桃式来袭，鸣人为保护村子而被抓。同样曾被取消下忍资格的佐助，在博人的身上看见了鸣人的身影，于是将自己少年时期被鸣人用螺旋丸划上叛忍象征的护额赠给博人。
接着，佐助带着博人和四影进入异空间解救鸣人。最终在佐助与鸣人的引导下，博人成功消灭了桃式。从此博人决定要成为像佐助一样暗中守护村子的人，协助选择成为火影的佐良娜。
佐助的衣着外貌具有明显东方特质，他继承了父母的黑发黑瞳，精致的五官则与母亲相似。佐助皮肤白皙，他的头发与刘海延长至尾部逐渐变为碎发。战斗时，眼睛会变化为写轮眼，图案随着写轮眼的不同形态而变化。
幼年时期，佐助身穿简单的黑色立领长袖衬衫与黑色短裤（动画中为白色短裤），背上有宇智波一族团扇图案的标志。
第一部里，佐助身穿宇智波一族的传统服饰：高领的深蓝色短袖衬衫、白色袖套与短裤，衣服背面是一族族徽，腰间与右腿佩戴忍具袋。中忍考试后期，佐助穿着一套黑色连体服饰，右腿缠绕白色绷带，刘海变得更长。忍者学校毕业后，佐助前额佩戴蓝底的木叶标识。住院期间佐助身穿深灰色短袖，有一段时间没佩戴木叶护额。终末之谷的战斗中，佐助的护额被鸣人划出一条裂痕，并从前额滑落。从那时起，佐助再没佩戴过它。
第二部里，佐助个子明显长高，身穿纯白和服、深蓝色裤子。和服背面是小型的一族族徽，深灰护臂覆盖他的前臂一直延伸至手掌，腰间布上系着紫色绳腰带，并插着一把草薙剑。与迪达拉一战后，佐助上身服饰变化为无袖的深灰色背心，披着一件黑色斗篷。佐助拥有“通灵术·雷光剑化”，因此不再佩戴忍具袋，而是手腕缠绕白色绷带，通灵忍具时解开绷带，手腕显示“剣”字型特殊纹章。
兄弟之战后，佐助服饰再度变化。他身穿立领、有拉链的浅灰色短袖衬衫，背后的一族族徽又恢复到原来大小。手臂则佩戴深蓝色护腕。
从这一时期开始，佐助的刘海中间部分变长，并垂于前额，这可能是因为佐助为了纪念喜爱触碰他前额的鼬。与“晓”合作时期，佐助简要地在原有服饰的外面披一件“晓”图案斗篷。永恒万花筒写轮眼融合时期，山洞中的佐助身穿黑色和服长袍，眼睛缠绕白色绷带。走出山洞后，恢复为兄弟之战后的服饰。
在精神世界获得六道仙人的力量后，黑色新月图案标记在佐助的左手掌心。终末之谷最后决战中失去了左臂，事后拒绝了木叶给自己准备的义肢移植，选择保持原样。
忍界大战结束两年后（剧场版10），佐助个子明显长高了许多，头上裹着灰色头巾，身上穿一件挂着几条项链的斗篷。
十几年后，佐助的服饰变为了灰色上衣配蓝白色马甲，左边的袖子仍然空荡荡的，右手戴忍者手套，下身穿深灰色长裤和新式忍者靴，身披一件黑色长袍，他将刘海弄长并遮住左眼的轮回眼，其样貌比较像当年的斑。
强大意志
佐助是一个具有强大意志的人。在忍者学校，才貌双全的佐助很受女生欢迎，但他丝毫未受影响，为自己的目标不断提高能力。后来他以第一名的成绩在忍者学校毕业，是全村最为期待的头号优等生。“我可是拼了命去做的，不要用‘天才’两个字抹杀掉我的努力！”这是佐助对自己的诠释。
在日常生活中，佐助也不会行为散漫，他对自己严格要求。当三代目火影与卡卡西第一次来到佐助的房间，展现在眼前的是十分干净、整洁的环境。
外冷内热
佐助是一个外冷内热的人。他深爱家人，但并不把这份感情挂在嘴边，而是低调地赋予实际行动。为了获得父亲认可，他在忍者学校努力修炼，取得了优异的成绩。当看到父亲与哥哥之间冷战，年幼的佐助不知内情，但渴望父亲和哥哥解除误会，维护家庭和谐。正是基于对家庭、家族的那份爱，佐助在遭遇灭族后，人生发生转变。面对一夜间死去的族人，佐助内心无比伤感、愤怒，从此将内心封闭起来，一心希望获得强大的力量，早日为宇智波一族报仇雪恨。
佐助是一个敏感而不愿表达的人，所能感受到的东西很多，但他很少表达。第一部中岸本齐史对佐助的心理刻画大多集中在“对自己弱小无法报仇而愤恨”，到了疾风传更是几乎没什么文字类心理说明。但很多时候岸本会给佐助一个神态特写，很明显地能让人感到，他一定在想什么。直到最后几话，才用大量的内心独白，向读者阐释了佐助这些年的想法与感情。
独立纯粹
佐助是个思想独立而又十分纯粹的人。他从来不会盲目听从那些他认为不对的命令，不过一旦他认准了某件事情，那么就不会在乎别人的看法。下忍考试时，卡卡西不许佐助和樱把便当给鸣人吃，樱乖乖听话，佐助看到此时卡卡西不在，自己好心把便当给了鸣人。第一次与再不斩对决，卡卡西命令三人快逃，佐助却坚定地拒绝执行命令。事后结果证明，佐助这两次都做了正确的判断。
因为自己被鼬打败，使佐助意识自己力量的不足，为了向鼬复仇，佐助义无反顾地选择了来到大蛇丸身边，他无法容忍自己力量的弱小，毅然决然地选择离开木叶获得强大的力量。那时候的佐助，为了复仇甚至不惜杀死与自己同生共死的香燐，可以说，当时的他是一个不折不扣的复仇者。
再次与鼬相遇后，佐助的思想得到了升华，他不再纠结于复仇本身，而是想知晓一切，靠自己得出结论，以自己的意志和双眼去辨清结论。鼬也承认了佐助的力量，在灵魂升天前对佐助说：“或许如今的你，能改变父母，改变宇智波。”这也是大蛇丸被佐助复活后，选择帮助佐助的根本原因：想要见证一个不同于自己，属于佐助的生存方式以及未来。
佐助具有敏锐直觉与判断力，在战斗中不忘冷静思考，具有准确看清对手的惊人洞察力，斑在战斗时便称赞佐助。同时，佐助的战术运用层面广，拥有能选择最有效忍术和手段的冷静判断力，并活用忍术及忍具。
佐助具有学习和创新意识，他在复制了李的动作后很快创造出了属于自己的全新体术。在跟随大蛇丸的两年时间，佐助以千鸟为基础，创造出了一系列新的雷遁忍术。
佐助具有领导能力，能挖掘具有特殊才能的忍者，他很清楚每一位团队成员想要的是什么，从而能够快速获得他们的帮助。疾风传中，佐助成功地领导“鹰”参与多次行动。
佐助的左右手均能灵活使用，他通常用右手拿草薙剑，同时左手发动忍术。苦无袋绑在左腿处。当六道仙人让佐助举起惯用手时，他选择了左手。
宇智波一族原是木叶中最强大的家族之一，标志为火扇，意为手持火焰之扇控制火焰能力极为突出的人。大多族员擅长火遁忍术。部分族员具有血继限界写轮眼，在战斗中赋予他们强大的洞察力和一些独特的瞳术。
“宇智波”日语发音是うちは，而“団扇”一词在日文中发音为“うちわ”，参考宇智波一族的家徽，可见“宇智波”最为接近“团扇”之意。在漫画第500话中提到，“佐助”的名字取自日本传奇忍者猿飞佐助（真田十勇士之一），同时，“助”一字在日本名字中则是“次官”的意思，也有“第二”的含义，这恰好与佐助在家中的兄弟排行地位一致。
佐助的原型是日本神话中的建御雷神，建御雷神是日本神话中的雷神、刀剑之神、弓术之神，与佐助的能力相符合。《古事记》中记载，建御雷神和天鸟船神曾协力征讨出云国，对应剧情中佐助和鼬联手对战药师兜。同时日本神话里最著名的建御雷神与建御名方神的角力，最后建御名方神双手折断，对应剧情中鸣人、佐助的终末之谷决战，最后两人各断一臂。
