晋献公五年（前672年），晋献公攻打骊戎（古代少数民族名，西戎的一支，姬姓，在今陕西省临潼县的骊山），结果晋军一战而胜，骊戎求和将骊姬与其妹少姬献给晋献公。晋献公得到骊姬姐妹二人后，对她们十分宠爱。后来，晋献公将骊姬立为夫人。
晋献公十二年（前665年），骊姬为晋献公生下儿子奚齐。骊姬想立奚齐为太子，于是贿赂晋献公的男宠梁五和东关嬖五，让他们对晋献公说：“曲沃（今山西闻喜东北）是晋国先祖宗庙所在的地方，最好派太子申生去镇守，而蒲城（今山西乡宁县及周边一带） 靠近秦国，屈城（一作南北屈，在今山西吉县及乡宁一带）靠近翟国（今山西乡宁及周边一带），是边防要塞，最好派公子重耳和公子夷吾分别防守。”晋献公中计，于是派太子申生住在曲沃，公子重耳住在蒲城，公子夷吾住在屈城。只留下奚齐与少姬的儿子卓子在身边，居住在都城绛城，以伺机废掉太子申生。晋国人据此推知太子申生将不会继位。太子申生的母亲是齐桓公之女，名叫齐姜，很早去世。太子申生的同母妹妹穆姬是秦穆公的夫人。公子重耳的母亲，是翟国（今山西乡宁及周边一带）狐氏的女儿。公子夷吾的母亲，是重耳母亲的妹妹。晋献公有八个儿子，其中太子申生、公子重耳、公子夷吾都很贤德。当晋献公得到骊姬之后，就开始疏远这三个儿子。
晋献公私下对骊姬说：“我想废黜太子申生，让奚齐做太子。”骊姬哭着说：“太子被立，诸侯都已知道，而且他数次领兵，百姓都拥护他，怎么能因我的原因而废掉嫡子改立庶子？您一定要那样做，我就去自杀。”骊姬表面佯装称誉太子，暗地里却让人诽谤太子申生，想立自己的儿子为太子。
晋献公二十一年（前656年），骊姬对太子申生说，晋献公曾梦见他的母亲齐姜，让他速去曲沃祭祀一番，回来后把祭祀用的胙肉献给晋献公。太子申生于是到曲沃祭祀母亲齐姜后，将胙肉献给晋献公。当时晋献公刚好出外打猎，骊姬把胙肉放在宫中。六天（一作两天）后，晋献公打猎回来，骊姬暗中派人在胙肉中下毒，然后让厨师将胙肉奉给晋献公。晋献公要吃胙肉，骊姬从旁边阻止晋献公说：“胙肉来自远方，应试试它。”便把胙肉给狗吃，狗死了；给宫中厮役尝，厮役也死了。骊姬哭着说：“太子为何这般残忍呀！连自己父亲都想杀害去接替他，更何况其他人呢？再说父君年老，早晚都是要死的人，竟迫不及待而想谋害他！”骊姬又对晋献公说：“太子这样做，不过是因为我和奚齐的缘故。我希望让我母子俩躲到别的国家去，或者早点自杀，不要白白让母子俩被太子糟踏。早先您想废他，我还反对您；到如今，我才知道在这件事上是大错特错。”太子申生听说这消息后，逃奔到新城。晋献公大怒，就杀死太子申生的老师杜原款。
有人对太子申生说，放毒药的是骊姬，让太子申生在晋献公面前声辩，晋献公必会相信。太子申生说，晋献公如果没有骊姬，就会睡眠不安，饮食不甘。他如果声辩，骊姬必定有罪。现在晋献公年老，骊姬有罪会使晋献公不高兴，这样他也会忧郁不乐。有人劝太子申生逃到其他国家去。太子申生说，背负杀父的恶名逃奔，谁会接纳他，不如选择自杀。同年十二月二十七日，太子申生在新城自杀而死。太子申生死后，骊姬诬陷公子重耳和公子夷吾，说他们都参预太子申生的阴谋。于是公子重耳逃亡到蒲城，公子夷吾逃亡到屈城。
晋献公二十六年（前651年）夏天，晋献公参加由齐桓公在葵丘举行的与各国诸侯的盟会。晋献公因病去迟，又被周朝宰孔劝阻，于是在途中返回晋国。晋献公病情加重，对荀息说：“我把奚齐作为继承人，他年龄小，大臣们不服，恐怕会有祸乱，您能拥立他吗？”荀息说能。晋献公说用什么做凭证？荀息回答说：“即使您死而复生，我也不感到有愧，这就是凭证。”于是晋献公将奚齐托付给荀息。荀息担任国相，主持国政。同年九月，晋献公去世，奚齐继位。同年十月，里克杀死奚齐，荀息改立卓子为国君。十一月，里克再度杀死卓子，并对骊姬进行羞辱、鞭打一番后，将其杀死。
