1980年8月13日，何明翰出生于江苏如皋，曾在安定小学和如皋中学念过书。在南通航运学校（现为南通航运职业技术学院）就读期间，偶然的一次上海之行，被一个拍广告的导演相中，拍完广告后，导演觉得他形象不错，建议他尝试去考艺术类院校。
从南通航院毕业以后，何明翰准备回如皋找一份交通方面的工作，按照父亲的意愿还打算报考公务员。但何明翰考虑再三决定报考上海戏剧学院，考中后成了上海戏剧学院的一名学生。上学期间何明翰就已接了很多广告：现代汽车、芬达、麦当劳、西门子手机、清嘴含片……最多的时候一天拍了8条广告，别人都称他“广告小天王”。
2002年，何明翰在读大二时，与保剑锋、倪景阳合作出演了校园青春偶像剧《十八岁的天空》，饰演三年八班的学生徐天祥，而这也是他的首部影视剧作品。
2004年，出演叶伟民执导的爱情喜剧片《炮制女朋友》，而这也是他的首部电影作品。
2005年，与车晓、涂黎曼合作出演悬疑刑侦剧《红罂粟Ⅱ》；同年，出演夏钢执导的家庭情感剧《亲情树》，在剧中饰演雨欢的男友罗宁。
2007年，主演陈胜利执导的家庭伦理剧《女儿我该怎么爱你》。
2008年，搭档习雪主演家庭温情剧《百媚千娇》。
2009年，在剧情片《明天》中饰演帮助女友小云戒毒的何一凡；5月，与陈浩民、穆婷婷合作出演古装神话喜剧《新济公活佛》；7月，出演古装神话剧《天师钟馗》，饰演龙太子龙剑；同年，何明翰还与陈乔恩、赵丽颖、冯绍峰合作出演了都市情感剧《佳期如梦》，在剧中饰演阮江西的疯狂爱慕者李鼎。
2010年，客串张嘉倪、张丹峰主演的时尚爱情偶像剧《丝丝心动》；随后，主演唐天华执导的青春网络剧《青春日记》，饰演典型的经济适用男靳家琛。2011年，与邱心志、韩庚、田亮合作出演历史题材电影《第一大总统》，饰演孙中山的武官马湘；同年，与靳东、蒋欣、陈龙合作出演战争情感剧《箭在弦上》，饰演擅长透甲箭的徐锦川。
2012年，主演的农村情感剧《生死依托》在央视一套播出，饰演富有正义感的律师王大伟；9月，参加广东卫视娱乐互动类节目《挑战名人墙》的录制；同年，主演悬疑年代剧《假面》。
2013年，与李幼斌、李菁菁、齐溪合作主演家庭伦理剧《爱的保镖》，饰演落魄贵公子林一浩，而这也是他与李幼斌的第二次合作；随后，与阿雅、张馨予、刘凡菲合作出演爱情喜剧片《粉红女郎之爱人快跑》。
2014年，何明翰第二次参加广东卫视娱乐互动类节目《挑战名人墙》的录制；同年，第三次与李幼斌合作，主演见义勇为题材剧《别让我看见》在央视一套播出，饰演刘玉生的得意门生李凯，而这也是何明翰首次出演警察形象的角色，该剧收视率在同时段第一。
2015年，与李小璐、贾乃亮合作出演的悬疑励志轻喜剧《煮妇神探》播出，该剧在浙江卫视同时段以及网络点击率第一；8月，主演的近代传奇抗战剧《刀光枪影》播出，饰演江湖侠客任非常；10月，出演谢律执导的都市时尚爱情剧《定制幸福》；12月，与王雷、李小萌、周奇奇合作出演年代抗战爱情剧《爱人同志》，在剧中饰演心中有爱又有志向的军官袁昌；同年，出演年代抗战剧《双枪》，饰演游击队长向前进。
2016年，主演青春校园题材电影《给19岁的我自己》，在片中饰演为人踏实，性格憨直的王子喻；11月22日，他与李幼斌、李立群、史兰芽主演的商战情感剧《活法》播出，饰演为江源复仇的狱友张深；11月25日，与邱心志、唐艺昕主演的古装轻喜剧《上错花轿之三嫁奇缘》播出，在剧中饰演江南才子陈继儒；同年，他还主演了年代战争剧《十个连长一个班》，并在剧中饰演亦正亦邪的国军军官曾悦丰。
2017年，与徐百卉、李建领衔主演家庭情感剧《我的仨妈俩爸》，饰演对爱执着的石英；2月，在年代战争剧《铁血荣耀》中，饰演机智、勇敢，重情重义的射击高手袁向辰；4月，参加江苏综艺频道的娱乐互动节目《荔枝朋友圈》的录制；随后，与闫妮、文章合作出演的年代传奇剧《一步登天》在横店开机；5月，主演的都市偶像爱情网剧《总裁误宠替身甜妻》上线，在剧中饰演霸道总裁顾西城；8月，与陈伟霆、马思纯联袂主演的都市刑侦剧《橙红年代》开机，他在剧中饰演奋战在人名公安事业最前线的刑侦队长韩进。
2018年，何明翰与陈晓、景甜合作主演都市公路悬疑爱情剧《一场遇见爱情的旅行》，在剧中饰演勇敢追梦的富二代楚之翰；8月，与苗圃合作出演年代悬疑剧《冬蛾》，在剧中饰演沈安铁路侦察员韩立冬。
2019年，何明翰主演顾晶执导的都市情感剧《小怜与格尔》在安徽合肥正式开机。
2020年，主演的反特悬疑剧《破局1950》在央视八套播出；9月26日，主演电影《出发！第一书记》上映，饰演书记张浩明；10月4日，何明翰主演的电视剧《大农商》在静宁县正式开机；12月18日，出演的脱贫攻坚题材电视剧《金色索玛花》登陆CCTV-1黄金档。
金色索玛花2020-12-18 饰演日火 导演欧阳奋强 主演徐百慧、尹铸胜
最美逆行者2020-9-17 饰演柴桑 导演巨兴茂、殷飞、张萌、邹曦 主演陈数、王志飞等
清平乐2020-04-07 饰演王拱辰 导演张开宙 主演王凯、江疏影
破局19502020-01-01 饰演韩立冬 导演何涛 主演苗圃
明天，会更好2020 饰演夏天 导演顾晶 主演柴碧云、李倩、何明翰、邵峰
良辰好景知几何2020 饰演沈宴清 导演钟澍佳 主演 窦骁、陈都灵
一场遇见爱情的旅行2019-04-20 饰演楚之翰 导演毛卫宁 主演陈晓 景甜
橙红年代 2018 饰演韩进 导演刘新 主演陈伟霆、马思纯
我的仨妈俩爸2017 饰演石英 导演习辛 主演徐百卉、李健
铁血荣耀2017 饰演袁向辰 导演祝东宁 主演刘庭羽
总裁误宠替身甜妻2017 饰演顾西城 导演侯杰 主演张澎澎、安雅萍
十个连长一个班2016 饰演曾悦丰 导演李舒 主演林江国、温峥嵘、高艺丹
双枪2016 饰演向前进 主演林江国、邱晔
煮妇神探2016 饰演沈墨初 导演吴锦源、冯柏源、陈国华、刘镇明 主演李小璐、贾乃亮、吕一
爱人同志2016 饰演袁昌 导演毛卫宁 主演王雷、李小萌、周奇奇
我的仨妈俩爸2016 饰演石英 导演习辛 主演徐百卉、李健
潜行者2016 饰演严正方 导演孟凡 主演翟天临、江铠同
别让我看见2015 饰演李凯 导演王加宾、苗盛、高峰 主演李幼斌、李歌、施京明
美丽的笨女人2015 饰演罗汉 导演谷锦云 主演王洋、张柏嘉、刘倩文
刀光枪影2015 饰演任非常 导演张东东 主演刘恩佑、吕一
定制幸福2015 饰演苏可 导演谢律 主演乔任梁、童瑶
上错花轿之三嫁奇缘2015 饰演陈继孺 主演邱心志、唐艺昕
活法2015 饰演张深 导演黄力加 主演李幼斌、潘之琳
爱情回来了2014 饰演ken 导演蒋家骏 主演戚薇、王传君、陈赫
春天的绞刑架2013 饰演丁一冬 主演严宽、杜若溪、归亚蕾
生死依托2013 饰演王大伟 导演康宁 主演杨立新、杨梅
爱的保镖2013 饰演林一浩 主演李幼斌
运动肥侠2012 饰演潘小安 导演胡储玺 主演吴孟达、杜海涛
公主出山2012 饰演顺治皇帝 导演胡储玺 主演林妙可、熬翔、田亮
箭在弦上2012 饰演徐锦川 导演国建勇 主演蒋欣、靳东
出发！第一书记2020-9-26 饰演张浩明
锦鼠御猫之九幽血狼2020 饰演展昭 导演蓝志伟 主演庞景峰，再米热·艾海提
狄仁杰之恢诡赤目2020 饰演狄仁杰 导演陈志鸿 主演范梦、何其炜
给19岁的我自己2017 饰演王子喻 导演黄朝亮 主演石安妮，林柏宏
富春山居图2013-06-09 导演孙健君 主演刘德华、佟大为
粉红女郎之爱人快跑2013 饰演面包王子 导演伍宗德 主演阿雅，张馨予，刘凡菲
第一大总统2011-09-30 饰演马湘 导演王才涛 主演邱心志
明天2009 饰演何一凡 导演胡储玺 主演章雯淇
上海假日2007 导演谢鸣晓 主演贾景晖
2020-10-16 “城市之星”国剧颁奖礼最具影响力男演员 （获奖）
2018-01-09 上海《申报》年度盛典最受欢迎男演员奖 《橙红年代》 （获奖）
何明翰不仅拥有俊朗阳光的外形，而且他对自身的要求也很高，在电视剧《潜行者》和抗战剧《双枪》中有很多动作戏，他都很少用替身，为了拍摄的严谨，他选择亲自上阵，因此他扎实的演技和认真的表演态度受到了导演和制片方的好评。（腾讯娱乐评）
何明翰出演过众多影视剧作品。他在电视剧《定制幸福》中饰演海归的富二代苏翰，何明翰仔细的揣摩角色，把剧中角色的一举一动演绎得灵活灵现。另外，他在电视剧《生死依托》中饰演的律师王大伟，他将人物内心的矛盾与挣扎表现的准确到位，因此他的演技还获得了观众的肯定。（网易娱乐、新浪娱乐评）
