颜师古是名儒颜之推的孙子、颜思鲁的儿子。少传家业，遵循祖训，博览群书，学问通博，擅长于文字训诂、声韵、校勘之学；他还是研究《汉书》的专家，对两汉以来的经学史也十分熟悉。隋文帝仁寿年间，由尚书左丞李纲举荐，任安养（今湖北襄樊）县尉。尚书左仆射杨素见其年少，问他：“安养剧县，子何以治之？”颜师古回答：“割鸡焉用牛刀。”杨素惊其夸口。其后果然以政绩突出闻名。后因坐事免职居长安，十年未能调任新职，迫于生计，以授徒为生。
大业十三年（617年），太原留守李渊起兵入关，颜师古从父至同州朝邑长春宫谒见，被授予朝散大夫之职。
武德元年（618年），李渊称帝建立唐王朝，拜颜师古为敦煌公府文学，转起居舍人，再迁中书舍人，掌机密，专典皇帝诏敕。由于他办事机敏，谙熟国家政事，又正逢军国事务繁多之时，诏令一概出自他手，所写册奏无人能及。
武德九年（626年），秦王李世民（唐太宗）即皇帝位，颜师古被擢为中书侍郎，封琅邪县男。后因母亲去世而离职服丧。期满后，复任中书侍郎。后坐事被免职。太宗“以经籍去圣久远，文字讹谬”，诏令颜师古于秘书省考定“五经”，颜师古多所厘正。书成，太宗诏诸儒重加详议，诸儒各守门户，同声非难师古，师古则依据晋、宋以来古今传本，对诘问一一答复，解答中援引证据简赅透彻，才情溢于言表，令诸儒无不折服。之后兼任通直郎、散骑常侍，向天下颁发他所考定的“五经”，“令学者习焉”。
贞观七年（633年），颜师古被任命为秘书少监，专管校定古书的工作，每遇疑惑不解的奇文难字，他都能一一辨析，并说明其本源。当时秘书监引入很多后进之士任校雠，担任秘书少监的颜师古却压制清贫寒士，而优先任用勋贵权势之人，就连富商大贾之流亦混迹其中，舆论称师古收受贿赂，于是被贬为郴州刺史。赴任前，太宗怜惜师古的才华，责备他“事亲居官，未为清论所许。今之所授，卿自取之”。希望他“宜深自戒励也”。于是仍留任秘书少监。颜师古不论为官还是赋闲，都能遵循家训坚持读书，研习学问，所以能胜任经史的考定和注释。
颜师古仗恃自己的才能，又早受朝廷驱使，屡受任用，到多次因罪获谴后，心里非常沮丧。从此闭门不与外界来往，杜绝宾客，纵情园林亭院，头戴葛布头巾，身穿粗布衣服。但他仍热爱搜求古迹和古玩。
贞观十一年（637年），颜师古奉诏与博士撰写成《五礼》，进封子爵。后又奉太子李承乾之命注《汉书》。《汉书注》是颜师古晚年力作，在审定音读、诠释字义方面用功最多，成绩最大，解释详明，深为学者所重。当时即有“杜征南（杜预）、颜秘书（颜师古）为左丘明、班孟坚忠臣”之称誉。书成后，太子将其奏上朝廷，唐太宗下令将此书编入秘阁，并赐师古物二百段、良马一匹，以示褒奖。
贞观十五年（641年），太宗下诏将祭泰山，主管部门与公卿博士集议其仪式，众说纷纭，颜师古上奏：“臣撰定《封禅仪注书》在贞观十一年（637年）春，于时诸儒参详，以为适中。”于是将此著交付公卿定其可否，多赞同其说，但祭泰山事终未成行。同年，进秘书监，旋即任弘文馆学士。
贞观十九年（645年），颜师古随从太宗征辽东，途中病故，终年六十五岁，谥曰“戴”。
颜师古所注《汉书》、《急就章》大显于时。永徽三年，其子颜扬庭将其遗作整理成《匡谬正俗》8篇奏于朝廷。保留至今者有《汉书注》及《匡谬正俗》。撰成《五经定本》，诏诸儒详议，师古随问辩答，人人叹服。匡正涉及的典籍有《诗经》、《论语》、《尚书》、《礼记》、《春秋》、《左传》、《史记》、《汉书》、汉赋、六朝史书。是未定遗稿，故体例内容较芜杂。主要著作有《五礼》、《急就章》、均佚。《五经定本》、《匡谬正俗》、《汉书注》。
《新唐书·艺文志》著录有集60卷，已散佚。《全唐文》辑录其文19篇，《全唐诗》辑诗一首。
颜师古工书，然书迹无传，有人认为颜师古所撰的《等慈寺塔记铭》亦为其所书。
汉书功臣
在颜师古之前，已有多人为《汉书》作注，对此清人王先谦有个总结。他说：
“颜监以前注本五种：服虔、应劭、晋灼、臣瓒、蔡谟也。”这五本中有集注本，如晋灼就在服、应二氏之外，又增伏俨、刘德等十四家，而臣瓒又增刘宝一家，总共有二十家，其中不乏像应劭、服虔、韦昭这样的名家。但颜师古《汉书注》一出即受到时人的称道，显然因其有魅力。他自称注《汉书》的宗旨：“近代注史，竞为该博，多引杂说，攻击本文，至有诋诃言辞，掎摭利病，显前修之纰僻，骋己识之优长，乃效矛盾之仇雠，殊乖粉泽之光润。今之注释，翼赞旧书，一遵轨辙，闭绝歧路”。颜师古明确反对借注《汉书》攻击《汉书》，进而阐述自己的想法，他主张“一遵轨辙”，即依照《汉书》原文客观地注《汉书》，“翼赞旧书”也只是为了正确地解释《汉书》。从此出发，他注《汉书》，首先要订正《汉书》在流传中产生的讹误脱漏，恢复《汉书》的原貌，其次要阐明由于时代的推移所出现的语音、词义的变化，以及名物、典制、史实的不同等问题。
颜师古在《叙例》中提到《汉书》表中有“前后失次，上下乖方，昭穆参差，名实亏废”的问题，他“则寻文究例，普更刊整”，做到“非止寻读易晓，庶令转写无疑”。但是为了“一遵辙轨”，不便改动《表》的内容，于是就在与表有关的传中加以说明，如卷三三《韩王信传》提到其后裔韩说，“以校尉击匈奴，封龙頟侯。后坐酎金失侯，复以待诏为横海将军，击破东越，封按道侯”。师古注曰：“《史记年表》并《卫青传》载韩说初封龙頟侯，后为按道侯，皆与此传同。而《汉书·功臣侯表》乃云龙頟侯名，按道侯名说，列为二人，与此不同，疑表误。”对令人困惑的表，颜师古则予以说明，决不妄加己意。如卷十五上《王子侯表》序结尾有注：“侯所食邑，皆书其郡县于下。其有不书者，史失之也。或但言某人嗣及直书薨，不具年月，皆阙文也。”这显然是对此表的批评，这批评符合事实，有助于读者了解原文，与“攻击本文”有本质区别。至于那些在流传中出现的讹误，颜师古也多是指出错误，阐明理由，而不轻易改动。如卷四三《朱建传》“建乃求见孝惠幸臣闳籍孺”，下注曰：“《佞幸传》云高祖时则有籍孺，孝惠有闳孺，斯则二人皆名为孺，而姓各别。今此云闳籍孺，误剩籍字，后人所妄加耳。”颜师古这样做意在，子曰：攻乎异端斯害已矣，“攻之异端，归其正议”，而按照颜之推“不妄下雌黄”原则不予改动，可以避免新的“以意刊改”，没有保持了《汉书》原貌，而且使得以后历代学者无法总结兴亡得失。
颜师古作《汉书注》，参酌二十家注释，对前人注释的甄别采取了不同做法。对于“泛说非当，芜辞竞逐，苟出异端，徒为烦冗，祗秽篇籍，盖无取焉”。而“凡旧注是者，则无间然，具而存之，以示不隐”。如卷五一《邹阳传》“有白头如新”，其下只有孟康注：“初相识至白头不相知。”而颜师古不置一辞。但不是所有注都能如此简单地全取、全舍，有的注“指趣略举，结约未伸”，颜师古则“衍而通之，使皆备悉”。如卷五七下《司马相如传》“罔若淑而不昌，畴逆失而能存？”下引应劭注：“罔，无也。若，顺也。淑，善也。畴，谁也。”此注把难解的词都分别解释了，但对此句的意思仍不甚了了，于是颜师古注曰：“言行顺善者无不昌大，为逆失者谁能久存也。”这样此句的内在含义就很清楚了。还有的注则“诡文僻见，越理乱真”，这样的注本可不采，但是它们已经造成不好的影响，为了正确地理解《汉书》原文，对这些错误的注释，必须“匡而矫之，以祛惑蔽”。如卷七《昭帝纪》“通《保傅传》，《孝经》、《论语》、《尚书》，未云有明”。下引文颖注：“贾谊作《保傅传》，在《礼大戴记》。言能通读之也。”晋灼注：“帝自谓通《保傅传》，未能有所明也。”臣瓒曰：“帝自谓虽通举此四书，皆未能有所明，此帝之谦也。”师古则曰：“晋、瓒之说皆非也。帝自言虽通《保傅传》，而《孝经》、《论语》、《尚书》犹未能明也。”
《汉书注》是一部《汉书》的新注，颜师古根据新注的需要利用旧注，但这还不够，因为“旧所阙漏，未尝解说”，颜师古作新注，“普更详释，无不洽通”，并且是“上考典谟，旁究《苍》、《雅》，非苟臆说，皆有援据”。这样，颜师古所作新注不仅内容丰富，而且引据确凿，有很强的说服力。颜师古注中有关注音、解词、辨古今字的内容较多，有人称颜注是重训诂一类的史注，这虽然有一定道理，但主要原因还在于《汉书》多用古音、古字，到唐代已有古今之隔，这是注释《汉书》必须做的。为了疏通《汉书》文句，颜师古不仅注音解词，而且还串讲语句，指出词句由何演化而来。如卷十六《高惠高后文功臣表》“曷尝不建辅弼之臣所与共成天功者乎”。下注曰：“天功，天下之功业也。《虞书·舜典》曰‘钦哉，惟时亮天功也’”。然而，最值得注意的是，颜师古根据《汉书》是史书的特点，非常重视时间、地点、史实的补充和注释。如卷三六《楚元王传》“大雨雹”，下注曰：“事在僖二十九年秋，及昭三年冬，四年正月。”又如卷二五上《郊祀志》“兵车之会三”，注曰：“谓庄十三年会于北杏以平宋乱。僖四年侵蔡，蔡溃，遂伐楚，次于陉。六年代郑围新城也。”
颜师古反对考辨正文，但注中也存有异说，如卷五五《卫青传》“兵法‘小敌之坚，大敌之禽也’”下注曰：“言众寡不敌，以其坚战无有退心，故士卒丧尽也。一说，若建耻败而不自归，则亦被匈奴禽之而去。”这样兼容并存有一定参考价值的不同解释，其目的仍是为了正确理解原文，决无“多引杂说”哗众取宠之意。另外，《叙例》有这样一条耐人寻味，“字或难识，兼有借音，义指所由，不可暂阙。若更求诸别卷，终恐废于披览。今则各于其下，随即翻音”。如卷二二《礼乐志》记“高祖说而叹曰”，下注：“说读曰悦。”下段记文帝事，“天子说焉”，亦注：“说读曰悦。”这不仅表明颜师古深感难字、假借字是读懂《汉书》的主要障碍，同时也考虑到读者会因“更求诸别卷，终恐废于披览”而影响正确理解原文。
编修《隋书》
颜师古还曾在魏征荐举下参与《隋书》的修撰工作。
颜师古受诏于国家藏书处考证诸书文字，古书伪缪，多有他手写订正。贞观中（约638年左右），继魏徵、虞世南之后，任秘书监之职，全面管理国家藏书之事，积极向皇上建议，请购天下图书，选五品以上子孙工书者为书手，缮写图书，藏于内库（皇室藏书处所），以宫人掌管。
《匡谬正俗》是颜师古另一部重要著作，全书分8卷，一百八十二条，前四卷五十五条，主要论诸经训诂音释，后四卷一百二十七条，则博及诸书，以论诸书字义、字音与俗语相承之异为主。《匡谬正俗》是一部未完稿，结构亦不完备，但就其具体条目而言，则引征丰富，论述中肯，尤其是颜师古能指出某些解释的谬误是因音读的差别造成的，从而推出同音假借之说，更有价值。故《四库全书总目》称他“与沈重之音《毛诗》，同开后来叶音之说”。
探求
《匡谬正俗》主要探求造成解释谬误与读音的关系，而这关系往往有古今之别、雅俗之异。我国南北方语言本来就有很大差别，加之南北朝时南北长期隔绝，难以交流，造成不少读音、字义的不同。对此，颜之推已有所察觉，在《颜氏家训》的《书证》、《音辞》两篇中有所论述，并表示出寻求异音相承关系的意向。颜师古从此得到启发，把字音与字义的解释自觉地、有机地联系在一起，使很多难以理解的字义迎刃而解，这不仅使颜之推寻求异音间相承关系的意向付诸实践，而且创后世叶音之说，为注释又开新径。
《论语》、《尚书》、《史记》作为《匡谬正俗》的条目并不辨正某些词语的解释，而是涉及书的思想、某一体例的运用及流传中的一些情况。如《史记》条追溯《太史公自叙》与《尚书序》的相承关系，以及后人对《太史公自叙》和《汉书叙传》的曲解等等。这类以书名为题的条目虽为数不多，却反映出颜师古对具体词汇的解释是建筑在对全书的统观认识的基础之上的，而《汉书注》也是如此。
颜师古注意到随着时间的推移，名物、制度、习俗有了改变，与其相应的词汇也不可避免地随之变化，或是损益、或是消亡、或是与原意相反，而这类词汇变化的来龙去脉，是解释词汇时必须说明的。如卷五解“郎署”：“《冯唐传》云，‘文帝辇过郎署，见冯唐而问之’。郎者，当时宿卫之官，非谓趣衣小吏；署者，部署之所，犹言曹局，今之司农、太府诸署是也。郎署并是郎官之曹局耳，故刘孝标《辨命论》云：“冯都尉皓发於郎署今之学者不晓其意”。但呼令史、府史为郎署。自作解释云，郎吏行署文书者，故曰郎署。至乃摛翰属文，咸作此意，失之远矣。”唐代学者不明郎署自汉至唐，内涵已有损益，以唐郎署解汉郎署当然不免失之远矣。
宗旨
此书的宗旨是纠正诸经、诸书部分音读、注释的错误，并对出错的原因加以探讨。如卷一“甲”条，颜师古认为甲有狎音，不是假借为字，而是因甲训为狎，后世把甲训为狎误认为假借，故使甲有狎音。这说明音读讹误的原因之一，是将释义词的读音与被释词读音相混（包括字义相同读音相混），同时也澄清了假借的概念，假借是指因甲乙二字同音，即可互为代替，这与因二字义同，即将二字读如一音是两种不同的情况。另外，由于读音造成解释错误或障碍，在典籍中也屡见不鲜。而出现这些不同的读音，或因古今音，或因方言，或因俗语，颜师古在书中以充分的论据，对不同的情况作了具体的说明。
颜师古《匡谬正俗》纠正不少音读、注释的错误，内容非常丰富。从这里可以看到，文献典籍在流传中因口传、笔抄出现不少错误，而这些错误随着时间的延续，已被当做正确的东西流传。颜师古撰《匡谬正俗》正是为防止谬误继续蔓延，贻误后人。颜师古纠正典籍音读、注释的错误，不是简单地标其正误，而是征引大量资料，阐明其产生谬误的前因后果，这样不仅使其结论有充分的说服力，而且客观上保存了很多宝贵资料。颜师古从诸多谬误原因中，总结出一条教训：“《传》曰，君子于其所不知，盖阙如也。苟不明练，岂宜臆说，以误将来。”此可谓整理古代文献的千古不易箴言，值得遵循。
李世民：①卿之学识，良有可称，但事亲居官，未为清论所许。②体业淹和。器用详敏。学资流略，词兼典丽，职司图书，亟经岁序。朱紫既辨，著述有成。
李治：颜师古业综书林，誉高词苑，讨论经史，多所匡正。前件书发明故事，谅为博洽。
李德裕：昔太宗有臣曰师古，曰文本，高宗有臣曰峤，曰融；玄宗有臣曰说，曰瓌；代过有臣曰衮；至於宪祖则有臣祢庙曰忠公，并禀太白以传精神，纳非烟而敷藻思。才可以浅深魏丙，道可以升降伊皋。
刘昫：①师古家籍儒风，该博经义，至于详注史策，探测典礼，清明在躬，天有才格。然而三黜之负，竟在时讥，孔子曰“才难”，不其然乎？②解经不穷，希颜之徒。登瀛入馆，不其盛乎！
