隋文帝仁寿元年（601年），阎立本出生于一个贵族家庭，其外公是北周武帝宇文邕，其母是清都公主，其父是石保县公、隋殿内少监阎毗。
唐高祖武德年间，阎立本即在秦王李世民府任库直。库直是随侍帝王左右的亲信，必须由名门的亲贵子弟担任，而且必须是“才堪者”。
唐太宗贞观年间（627年—649年），阎立本任主爵郎中、刑部侍郎、将作少监。
唐贞观十年（636年），唐太宗李世民为纪念建立大唐帝国的武功，命阎立本绘制其征战四方时所骑的六匹战马图样，然后雕刻于石，立于昭陵。即著名的“昭陵六骏”。
唐贞观十七年（643年），唐太宗李世民为表彰唐王朝开国勋臣，于京都长安太极殿凌烟阁绘长孙无忌、杜如晦、房玄龄、魏徵等24名功臣像，亲撰赞词，命阎立本绘像，褚遂良书赞词。
唐贞观十四年（640年）闰十月，松赞干布遣使来长安请婚，迎文成公主入藏。唐太宗命阎立本作传世名画《步辇图》，描绘了吐蕃赞普松赞干布请尚文成公主，使禄东赞来长安觐见太宗的画面。
翠微寺在唐长安城南终南山中，原来为唐武德八年（625年）所建的大和宫，于唐贞观十年（636年）废。唐贞观二十年（646年），唐太宗李世民因厌禁内烦热，命将作大匠阎立本将翠微寺再次葺修为翠微宫。
唐高宗永徽年间（649年—655年），阎立本以河南道黜陟使身份，担任对官吏考核任务时，在汴州遇到了其寻求良久的治世之才。阎立本对其说：“我是一个画家，在我心中自有想画之人与不想画之人，想画的人物中，见其第一眼便有冲动下笔的人更是少之少，而你就是极少数之人，非画不可之人。”
而这位阎立本认为非画不可的人就是狄仁杰，当时的狄仁杰仍然是一个任职参军的小官，身份低微，但从他的眼神中搜寻不到一丝畏惧之色，极为沉着冷静，阎立本正是为其胆量所折服，阎立本事后对其近臣坦言道：“被我凝视而毫无动容之色的人，实在从未见过。”狄仁杰被擢升为并州都督府法曹，此后满身抱负得以施展，成为一代名臣。
唐高宗永徽三年（652年），在大慈恩寺翻译佛经的玄奘法师，为了安置从印度带回的经像，在高宗的资助下，在大慈恩寺西院建造了佛塔大雁塔。唐高宗命阎立本绘大慈恩寺图式和佛像，石刻于雁塔底层的四面门楣下。
唐高宗显庆元年（656年），阎立德逝后，阎立本继任为将作大匠。同年由将作大匠迁升为工部尚书。
显庆年间（656年—661年），阎立本绘画技艺也不断精进。梁人张僧繇的《醉僧图》，画得唯妙唯肖，道士们常常用这幅画来嘲笑僧人。僧众们感到羞辱，于是大家凑了几十万钱，请阎立本画《醉道士图》，这两幅画同时流传下来。
唐高宗总章元年（668年），阎立本擢升为右相，封博陵县男。当时姜恪以战功擢任左相，因而时人有“左相宣威沙漠，右相驰誉丹青”之说。
唐高宗咸亨元年（670年），阎立本迁中书令，咸亨四年十月壬午（初一）日（673年11月14日）卒。
阎立本善画台阁、车马、肖像，尤其是重大题材的历史人物画和风格画。他的绘画作品在《历代名画记》、《唐朝名画录》、《宣和画谱》中提到的就有六七十件。阎立本奉诏在太极殿凌烟阁画《凌烟阁功臣二十四人图》。绘画作品有《秦府十八学士图》《魏征进谏图》《北齐校书画卷》《异国斗宝图》《职贡图》《西域图》《明凌列像图》《外国图》《永徽朝臣图》等，保留至今的有《历代帝王图卷》《萧翼赚兰亭图卷》《步辇图》等。除绘画外，阎立本也擅长诗文，有《僧道拜君亲仪》与《巫山高》等诗存世。
阎立本的《太宗真容》《秦府十八学士图》《凌烟阁功臣二十四人图》，形象逼真传神，是当时名作，时人誉之为“丹青神化”。
《步辇图》，绢本设色，纵38.5厘米，横139厘米，收藏于故宫博物院。描绘了唐贞观十五年（641年）唐太宗李世民接见来迎娶文成公主的吐蕃使者禄东赞的情景。图中李世民威严而平和，端坐在宫女抬着的步辇之上，另有几位宫女为太宗撑伞、张扇。画面左边站立三人：红衣虬髯者为宫中的礼宾官员，其后身着藏服者为吐蕃使者禄东赞，最后着白袍者为内官。作者不仅再现了这一具有伟大历史意义的事件，更鲜明生动地刻画了人物的不同身分、气质、仪态和相互关系，并具有肖像画特征。
《步辇图》卷是鲜见的体现出阎立本绘画水平的宋人摹本。此图卷后有宋章友直（伯益）篆书题记，另有米芾等观款。书幅上钤有金章宗完颜璟，明郭衢阶、吴新宇，清梁清标、纳兰成德、清仁宗顒琰等人收藏印章。经《宣和画谱》、《清河书画舫》、 《珊瑚网》 、《式古堂书画汇考》、《佩文齐书画谱》等书著录。
《历代帝王图》，绢本设色，纵51.3厘米，横531厘米，收藏于美国波士顿美术馆。
全图共描绘了十三位帝王形象，每位帝王旁均有榜书，有的还记叙其在位年代及对佛道的态度。画家既注意刻画作为封建统治者的共同特性和气质仪容，又根据每个帝王的政治作为，不同的环境命运，成功的塑造了个性突出的典型历史人物形象，体现了著者对这些帝王的评价。全卷用线为铁线描，衣纹、胡须等匀细而挺拔，用色浓重、晕染显著，为古画造诣的上乘之作，足可作为初唐绘画的样本。
《萧翼赚兰亭图》，绢本，横宽65厘米，高28厘米，收藏于辽宁省博物馆。
全图是阎立本根据唐何延之《兰亭记》故事所作，描绘唐太宗御史萧翼从王羲之第七代传人的弟子辩才的手中将“天下第一行书”《兰亭集序》骗取到手献给唐太宗的故事。画的是萧翼和袁辩才索画，萧翼洋洋得意，老和尚辩才张口结舌，失神落魄；旁有二仆在茶炉上备茶；各人物表情刻画入微。
《新唐书》本传讥讽阎立本“既辅政，但以应务俗材，无宰相器。时姜恪以战功擢左相，故时人有‘左相宣威沙漠，右相驰誉丹青’之嘲”。因为阎立本没有什么战功，只是凭借当时被目为“应务俗材”的工程设计、丹青绘画获得高位，不能和以赫赫军功取得左相的姜恪相提并论，从而引起当时官场的讥讽。
阎立本善画道释、人物、山水、鞍马，尤以道释人物画著称，曾在长安大慈恩寺两廊画壁，颇受称誉，《宣和画谱》所载宋代内府收藏阎氏作品，道释题材占半数以上。他又工写真，下少肖像画是为了表彰功臣勋业而创作的。武德九年所绘《秦府十八学士图》系表现秦王李世民属下的房玄龄、杜如晦等18位文人谋士的肖像，都是按人写真，图其形貌，画卷中对每个人的身材、相貌、服饰、年龄及神情等特征都有生动而具体的刻画。贞观十七年又奉诏画长孙无忌、李孝恭、魏徵、房玄龄、杜如晦等24功臣像于凌烟阁，成为继汉代麒麟阁、云台画功臣像之后的又一次大型政治性肖像画创作活动。
阎立本的不少创作活动与初唐政治事件有密切关系。据记载，他画过《职贡图》、《西域图》、《外国图》、《异园斗宝图》，都是通过对边远各民族及国家人物形象的描绘，反映唐王朝与各民族的友好关系，从而歌颂政权的强大。他曾画《魏徵进谏图》则是表现太宗时名臣魏徵敢于直谏，歌颂唐太宗善于听取臣下意见的美德，他曾画《永徽朝臣图》，系表现高宗时的大臣肖像，又画《昭陵列像图》，则是树立在太宗陵墓两侧的各族首领石雕像的设计图，可惜这些具有历史意义的作品没有能够流传下来。
阎立本在艺术上继承南北朝的优秀传统，认真切磋加以吸收和发展。从传为他的作品所显示的刚劲的铁线描，较之前朝具有丰富的表现力，古雅的设色沉着而又变化，人物的精神状态有着细致的刻画，都超过了南北朝和隋的水平，因而被誉为“丹青神化”而为“天下取则”，在绘画史上具有重要地位。
阎立本继承家学，又师法张僧繇、郑法士等，把魏晋南北朝以来“细密精致而臻丽”的绘画，逐渐推进为“焕烂而求备”的唐代绘画。其绘画道释、人物、山水无所不能，最擅长历史人物画，善于通过绘画刻划人物性格，被誉为“六法皆备”。他的绘画线条刚劲有力，神采如生，色彩古雅沉着，笔触较顾恺之细致，人物神态刻画细致，其作品倍受当世推重，被时人列为“神品”。曾为唐太宗画《秦府十八学士》、《凌烟阁功臣二十四人图》，为当时称誉。
张彦远《历代名画记》：①有应务之才，兼能书画，朝廷号为丹青神化。②阎（立本）则六法该备，万象不失。
《旧唐书·列传第二十七》：左相宣威沙漠，右相驰誉丹青。
李嗣真：①《续画品录》：至若万国来庭，奉涂山之玉帛；百蛮朝贡，接应门之位序。折旋矩度，端簪奉笏之仪；魁诡谲怪，鼻饮头飞之俗；尽该毫未，倍得人情。②像人之妙，号为中兴。
