密西西比河全长为6020千米，长度仅次于非洲的尼罗河、南美洲的亚马逊河和中国的长江，是整个北美大陆的第一长河。
若以发源于落基山脉东部的最大支流密苏里河的源头起算，长6020千米，名列世界第四。流域北起五大湖附近的艾塔斯卡湖，南达墨西哥湾，东接阿巴拉契亚山脉，西至落基山脉，流域面积322万Km²，约占北美洲面积的1/8。汇集了共约250 多条支流，西岸支流比东岸多而长，形成巨大的不对称树枝状水系。水量丰富，近河口处年平均流量达1.88万立方米/秒。
密西西比河为北美洲河流之冠，与其主要支流加在一起按流域面积计算，是仅次于南美洲亚马逊河和非洲刚果河，位居世界第三流域面积（约310万Km²）的大河。密西西比河作为高度工业化国家的中央河流大动脉，已成为世界上最繁忙的商业水道之一。这条曾经难以驾驭的河流流经北美大陆一些最肥沃的农田，如今已经由人类控制并加以利用。密西西比河有两个旁支——东面的俄亥俄河和西面的密苏里河。
河源段从河源至明尼苏达州的圣保罗通航起点。河水清凉，静悄悄蜿蜒於有众多湖泊和沼泽的乡间低地。上游从圣保罗至密苏里州圣路易附近密苏里河河口。此段流经石灰岩峭壁之间，沿途经过明尼苏达、威斯康辛、伊利诺和爱荷华州吸收两岸河溪流水。正是这一河段取得了使操阿尔冈昆语的印第安人称之为「河流之父」的特性。自密苏里河汇入处至俄亥俄河口为中段，长322千米。密苏里河水流湍急，泥沙混浊，尤其在氾滥期，给清澈的密西西比河不但增加了流量，而且输入了大量泥沙。俄亥俄河在伊利诺州开罗汇入後，为密西西比河下游，该段河水丰满，河道宽广，两岸之间往往有2.4千米之距，成一棕色洪流，缓缓奔向墨西哥湾。
密西西比河的支流很多，比较重要的有54条，由于气候地貌等条件的异同，使东西两侧支流的水文特征截然不同。其中最主要的支流有俄亥俄河、密苏里河、阿肯色河、雷德河和田纳西河等。这些支流像一棵大树上的茂密的枝丫似的分布在整个流域之中。
如果将密苏里-杰佛逊（雷德罗克）水系的长度加在密苏里-密西西比汇流后的密西西比河上，则总长度为5,971千米，居世界第4位。然而密西西比河主干长3,780千米，仅居世界第20位。密西西比河流量约为17,000立方米/秒（600,000立方尺/秒），居世界第8位。密西西比河流域范围很广，众多的支流，联系着大半个美国的经济区域。密西西比河干流流经的各州总计10个：明尼苏达州、威斯康星州、艾奥瓦州、伊利诺伊州、密苏里州、肯塔基州、田纳西州、阿肯色州、密西西比州、路易斯安那州。而整个水系流经美国本土48州中的31个州，加拿大的两个州。其中的威斯康星河最后流经的湖一半在威斯康星，一半在密歇根。
密西西比河本身发源于明尼苏达州北部地区的艾塔斯卡湖附近，向南流入墨西哥湾，全长3950千米。这条干流的上游是发育在古老的岩面上，那里又经过强烈的冰蚀，所以，土质很薄，河岸往往是坚岩外露，风景优美。星罗棋布的湖泊，在明尼苏达州就有上万个。这些大大小小的湖泊像天然水库一样对密西西比河的水源补给起了重要的调节作用。其中最有代表性的是密苏里河。
密苏里河主流发源于美国西北部地区落基山脉的黄石公园附近。另一支流发源于加拿大与美国的边境地区，河流水量小，含沙量大，水位年变化大。密苏里河年平均流量约每秒2000立方米，但是，初夏洪水期最大流量可达每秒22640立方米，而在冬季枯水期时，最小流量每秒仅120立方米。特别是大雨之后，混浊的泥水似泥流一般，滚滚流入密西西比河，甚至在密苏里河口以下100多千米内，混浊的密苏里河水与清澄的密西西比河水，还能分辨。因此，对于生活在密苏里河岸的人，河水既不能饮用，也不能耕耘，对于当地农业灌溉和航运都有一定的影响。
源头艾塔斯卡湖至明尼阿波利斯和圣保罗为密西西比河的上游。密西西比河上游也包括密西西比河的最大支流密苏里河的河口以上干流部分，实际上是包括整个密苏里河流域和密西西比河本身的上游流域，全长达4300多千米。它首先流经落基山地，河流分割山地，水系复杂，支流如辫，形成许多风景秀丽的峡谷。流经大瀑布城附近的一段，在长仅16千米的流程中，落差就达187米，形成的圣安东尼瀑布。从米尔克河口至苏城，流经密苏里丘陵性高原，河谷仍深狭。在苏城以下河流就进入平原区，河床变得弯曲，两岸形成广大沼泽。这一地区水土流失比较严重，流域水源主要靠高山雪水补给。泥沙含量在密西西比河流域内的干、支流中首屈一指，年平均含沙量达3.1亿多吨，约占整个密西西比河每年输入海洋中的泥沙量的75%。所以过去美国人称密苏里河为“狂暴的大泥泞河”。
从伊塔斯喀湖至密苏里河口，这段密西西比河干流也属上游地区。河水从伊塔斯喀湖流出后，蜿蜒于森林和沼泽之中，在这里水流是缓慢的，这与一般河流上游水流湍急的情景完全不同。在河源附近，是星罗棋布的大大小小湖泊。在这一河段上，坐落着美国中北部最年轻的大城市——“双子城”，也称为“千湖之城”。该城由于地处春小麦与乳酪带的交界处，再加上密西西比河丰富的水利资源相配合，成为美国重要的轻工业中心之一，是美国中北部较大的商业、金融、电子、农业机械和运输机器制造中心。它又是美国重要枫树产地。枫树既能绿化大地，美化环境，还可提取枫糖，木材可制家具或供建筑之用。每年采摘红叶季节，许多人来这里观赏与采集，现已开发成了游览区。
密西西比河的中游河段比较短，一般从密苏里河与密西西比河汇合处算起，到俄亥俄河河口为止，全长320千米。主要包括如果加上两岸先后汇入奇珀瓦河、威斯康星河、得梅因河、伊利诺伊河、密苏里河和俄亥俄河的长度，则总长度可以达到1373千米。圣路易斯以北河段，河床坡度大，多急流险滩；圣路易斯附近及其以南地段，河床比降减小，河谷渐宽。自开普吉拉多角以下，河流弯曲度明显增大，河谷开阔，俄亥俄河口处河面宽达2.4千米。在密苏里州和伊利诺斯州的部分地区，终年温暖多雨，作物生长良好，水
流稳定，航道深阔，航运价值很大，每年货流量大，运输非常繁忙，是美国经济比较发达的平原地区。这里有许多重要的经济中心和交通枢纽，如被称为“向西进发的门户”的圣路易斯和印第安纳波利斯等，就坐落在密西西比河中游河畔。
最富有特色的是圣路易斯，建在密西西比河畔高耸入云的巨大钢构拱门，风光秀丽的密西西比河宛如一条玉带从这座雄伟壮观的萨里南拱门脚下流过，给城市增添了多姿的景色。高192米的萨里南拱门，是1964年动工，用2年时间建成。坐电梯到达顶层，从高处眺望，密西西比河两岸美景尽收眼底。
在地理学家看来，密西西比河下游长期以来便是一个曲折蜿蜒、泥沙淤积的河流典型；河道在氾滥平原上形成无数弯曲，结果留下许多曲流遗迹、弓形湖、牛轭湖和沼泽回水。密西西比河的下游河段是从俄亥俄河河口起一直到密西西比河三角洲的河口部分，全长1570千米。主要支流有怀特河、阿肯色河、雷德河等。这个下游河段比较平坦，河流的弯曲度也不大，这里气候温和，雨量充沛，属于亚热带湿润地区。
密西西比河大部分是平原，俄亥俄河口宽25千米，河口处共有6条汊道，长约30千米，形如鸟足。河流入海水量的80%经由西南水道、南水道和阿洛脱水道3条主汊道 。河流年平均输沙量4.95 亿吨，在河口处堆积成面积达2.6万Km²的巨大鸟足状三角洲，以平均每年96米的速度继续向墨西哥湾延伸。
沿着河口顺流而下谷地逐渐加宽，一直可宽达100多千米。谷底大部分已经沼泽化了，河身异常弯曲，有许多旧河床和河曲。这里土壤肥沃，现已被高度利用，是美国玉米最大产地。
在密西西比河下游，有最大的港口城市孟菲斯。美国农畜产品的一个大型集散地，尤以生产棉花、棉籽油和硬木等。现已形成了农机制造、汽车装配、制药、木材和农产品加工基地。
密西西比河在巴吞鲁日城下，开始进入三角洲地区。三角洲地区地势低平，河堤两岸多沼泽，洼地分布，河口分三支成鸟爪状向海外伸展。各支河附近每年都沉积大量冲积物，因而使三角洲的面积在过去的150年内增加了129平方千米。三角洲仍以平均每年75米的速度向墨西哥湾延伸。
美国最大的海港新奥尔良位于密西西比河三角洲上。它主要承担大宗货物以及中转到世界各地的物资。共有深水岸线380千米，每天有近百艘来自世界各地的船只进出。成为仅次于荷兰鹿特丹港的世界第二大海港。
在新奥尔良西北120千米处的巴吞鲁日，河宽水深，航运极为便利，同时，也是美国南方重要工业城市。该市生产的石油化工产品，无论在数量上还是在质量上，都仅次于休斯敦，居美国第二。市中心的自然科学博物馆和安格洛—美国艺术博物馆，是最引人入胜的地方，每年来此参观的国内外游客达400万之多。
密西西比河水系支流主要包括上密西西比河、东部支流俄亥俄河、西部支流密苏里河、阿肯色河、怀特河和雷德河。
尼阿波利斯以上的密西西比河称为上密西西比河，全长827km。上密西西比河的支流毗连五大湖系统的密歇根湖和苏必利尔湖，地区内还有众多的小湖泊，对水源的补给和调节起了很大作用。
俄亥俄河，全长1578km，流域面积52.8万km，河口年平均径流量为2302亿m。干流匹兹堡至河口总落差为127m。田纳西河是俄亥俄河的主要支流，全长1050km，流经美国东南部7个州，流域面积10.59万kmz，年径流量254亿m。总落差157m。
另一条支流是坎伯兰河，流域面积4．7万km，河长1158km，河口多年平均径流量240亿m。密苏里河是密西西比河的最大支流。全长4126km，流域面积137.2万km，主要源流为蒙大拿州西南部的杰斐逊河、麦迪逊河和加拉丁河，由这3条河汇合成密苏里河，汇口处高程约为1220m，向北流经陡峭．狭窄的峡谷到大瀑布城，以上为密苏里河上游。这一段河流是典型的深山峡谷河段，水流湍急，河道平均坡降达11.36‰，局部河段如在大瀑布城附近的16km河段，水面下降122m，形成了一系列瀑布。以下折向东流，进入山地和高地平原，到苏城为中游河段。苏城以下为下游河段，河流在冲积性河床内摆动频繁，河道蝙蜒曲折而多汊，在密苏里州的圣·路易斯城以北16km处汇人密西西比河。中下游河段的平坡坡降一般为1.9‰。密苏里河的多年平均径流量为703亿m，河口最大流量为25500m/s。在高平原地区的支流，水土流失严重。如黄石河、波特河和白河等，泥沙含量以重量计可达30。密苏里河总的多年平均输沙量为2.18亿t，多年平均含沙量为3.1kg/m，是美国的多沙河流，因此又称大泥河。
密苏里河，主要支流有米尔克河，黄石河、詹姆斯河、替拉特河以及堪萨斯河等。
米尔克河，长1170km．流域面积5.8万km，多年平均流量20m/s，径流量6.3亿m。黄石河长1080km，流域面积17.8万km，多年平均流量370m/s。詹姆斯河长1142km，流域面积5.7万km。
昔拉特河，长1593km，流域面积21.99万km，多年平均流量169m/s。堪萨斯河全长1140km，流域面积15.9万km，多年平均流量186m/s，径流量58.7亿m。
阿肯色，(Arkansas)河也发源于落基山脉，自西向东流，在阿肯色州的德沙县注入密西西比河。全长2333km，流域面积41.6万km。天然情况下，短山站年平均流量为1700m/s，年输沙量0.95亿t，最大洪峰流量为19800m/s。阿肯色河的主要支流加拿大河长1458km，流域面积12.15万km，其支流北加拿大人河长1223km，流域面积3.6万km。
怀特河，发源于阿肯色州麦迪逊县，全长1102km，流域面积7.25万km，河口平均流量909m/s。
雷德河(又译红河)，是靠近密西西比河河口的一条右岸支流，发源于新墨西哥州蒂拉布兰萨溪，全长2075km，流域面积24.1万km，河口平均流量1585m/s。其中沃希托河是其最大支流，全长1010km，流域面积2.1万km，多年平均流量44m/s。
