屈大均生于1630年（崇祯三年）10月10日，儿时随入赘邵家的父亲居住在南海县西场（即今之广州荔湾区西场）。1640年（崇帧十三年），随父亲归原籍番禺，恢复屈姓，更名大均。早年受业于陈邦彦门下，1646年（顺治三年）补南海县生员。
1646年（顺治三年）清军陷广州。1648年（顺治五年），屈大均参加其师陈邦彦以及陈子壮、张家玉等的反清斗争，同年失败。后至肇庆，向南明永历帝呈《中兴六大典书》，授以中秘书，不久因父殁急归。
早年受业于陈邦彦门下，深受其思想的熏陶。曾参与陈邦彦等人发动的抗清斗争，并在陈等人遇害后冒着风险收敛他们的遗骸。其后，为避免清廷的迫害，他入寺庙削发为僧，并将居所命名为“死庵”以示誓死不臣服清廷之意。其间，他以化缘为名奔走各地积极参与反清活动，并曾遣人送情报给抗清名将郑成功，欲引导郑的舟师沿海路进攻南京。
1650年（顺治七年），清兵再围广州，屈大均为避祸，于番禺县雷峰海云寺削发为僧，法名今种，字一灵，名其所居为“死庵”，以示誓不为清廷所用之意。
1656年（顺治十三年），以化缘为名开始云游四海，奔走吴越、幽燕、齐鲁、荆楚、秦晋大地，北游关中、山西，入会稽至南京谒明孝陵，又上北京，登景山寻得崇祯死所哭拜，与顾炎武、李因笃、朱彝尊等交往。又东出山海关，留意山川险阻，暗图复业。他在辽东凭吊袁崇焕督师故垒，写下《出塞》及《塞上曲》等曲。返回关内后，积极游走于齐、鲁、吴、越之间，在会稽与魏阱、祁班孙等秘密联络郑成功，后张煌言率军沿江而上，克芜湖，取徽、宁，下州县三十余。
1660年（顺治十七年）秋，屈大均访南京，与朱彝尊同游山阴，参加祁氏兄弟的抗清活动。1662年，魏阱、钱瞻百、钱缵曾、潘廷聪等被杀于杭州，祁班孙遣戌宁古塔，大均避居桐庐。
1673年（康熙十二年），平西王吴三桂以蓄发复衣冠为号揭竿反清，屈大均赴桂参与其事，被委为广西按察司副司监督孙延龄军。未久，他因洞悉吴三桂借反清之名而行争霸割据之实的用心，遂托病辞职返回广东。
1674年（康熙十三年），台湾还归清廷之后，屈已停止反清活动，移志于对广东文献、方物、掌故的收集编纂，编成《广东文集》、《广东文选》。而为时人敬佩的是，他不顾清廷的禁令，撰写了《皇明四朝成仁录》，为明末清初的抗清志士歌功颂德，在明末的遗民中引起较大的反响。他并著述《广东新语》，记述广东的天文、地理、矿藏、草木、动物、文化、民族、习俗等方面的资料，被认为是一部史料价值甚高的广东地情书。屈大均的诗歌创作风格明快，是岭南诗界“三大家”之一，对近代的岭南诗风有着较大的影响。晚年的诗作大多流现出反清斗争的情愫。
1696年（康熙三十五年）6月27日，他在家乡病逝。死后，因其所著《皇明四朝成仁录》被人举报有反清情绪，雍正、乾隆两帝分别下令彻查并焚毁该书。
屈大均具有多方面的文学才能，其中以诗的成就最高。据朱希祖先生《屈大均（翁山）著述考》一文考证，屈氏著作在经过雍正、乾隆年间三次严令禁毁之后，可考知的屈氏著述仍不下三十多种，在屈大均生前已刊行的诗集有《道援堂集》、《翁山诗外》、词集《骚屑》；去世后不久又刊行了新编《屈翁山诗集》及《岭南三大家诗选》等。虽然抗清复明、弘扬民族节气始终是屈氏诗文的主旋律，但其诗文中充满着关注社会、体恤民生的情愫。康熙年间，名士周炳曾为《翁山诗选》作序，称其诗能为各阶层人士（上至“当世士大夫”，下至“遐方僻壤，小生俗儒”）欣赏与夸赞，誉享海内，这也正是“翁山派”享誉后世的真实写照。有的学者指出，屈大均的诗文以爱国诗人屈原为楷模，效法注重民生的诗圣杜甫，但又自铸伟辞，开辟出自成一家的“翁山诗派”，形成词语璀璨瑰丽、情感沉烈恢宏、意象雄奇的独特风范，将文采美、性感美与理性美有机地结合在一起，“他的文采美发自情感美，而情感美又遵循着理性美，这种完美的结合，使得他的诗文具有动人心魄的艺术感染力。”
屈大均一生跋涉山川，联络志士，冀求恢复中华。“六十六年之中……险阻艰难，备尝其苦”（《生圹自志》）。所以发而为诗，主要就是写这种经历和情怀。如：“故国江山徒梦寐，中华人物又销沉”（《壬戌清明作》）；“万里悲风随出塞，三年明月照思乡”（《紫荆关道中送客》）；“今天降丧乱,日月颠其行。……山鬼纷媚人，前驱从两狼。忠诚夙所主，九死吾何伤”（《咏怀》之十二）；“圣贤耻独善，所贵匡时艰。太阿苟不割，蛟龙将波澜。箧中有《阴符》，吾生焉得闲”（《别王二丈予安》）等，都慷慨激越，饱含着壮志未申的不尽情意。
又如《过大梁作》、《塞上曲》、《寒上感怀》、《望云州》、《旧京感怀》、《早发大同作》、《鲁连台》、《咏怀》等，无不是他爱国忧国激情的表露。屈大均在另一些诗如《扬州感旧》、《白门秋望》、《猛虎行》、《大同感叹》、《民谣》、《菜人哀》、《高州大水作》、《雷女织葛歌》等篇中，对南明政权的腐败表示痛心。他对清朝的苛政进行了揭露和批判，对广大人民所受祸难疾苦表示深切的同情。屈大均诗的艺术特点是气魄雄放、笔力遒劲，富于瑰奇的想象，为“岭南三家”之冠。王瑛《岭南三大家诗序》评为：“如万壑奔涛，一泻千里、放而不息、流而不竭。其中多蛟龙神怪，非若平湖浅水，止有鱼鳖。”
屈大均的《广州竹枝词》其中一首为：“洋船挣出是官商，十字门开向二洋。五丝八丝广缎好，银钱堆满十三行。”不但地方色彩强烈，又是关于广州十三行的最早文字记录，至今仍是治史工作者研究十三行起源变革的主要史实依据。“以诗正史”，屈大均在这方面给后人留下了宝贵的历史文化财富。
其文浸淫秦汉，简洁高古，品格不凡。词作不多，然如《紫萸香慢》、《送雁》、《长亭怨》、《与李天生冬夜宿雁门关作》等，亦不愧为“声情激越，喷薄而出”，“纵横排”（叶恭绰《广箧中词》）之作。
他的代表作之一《广东新语》，记录了广东的天文地理、经济风物、人物风俗，它集各史志之所长，记述详实，内容丰富，具有极高的史料价值和学术价值，成为传世之作，历来评价极高，当代学者誉之为“广东大百科”。虽然不是一本专门的科学技术论著，但有学者统计其涉及科技问题的篇幅占了全书的68%，有十万字是属于农业方面的内容，还有2/3是有关国计民生方面的记载，全面地反映了明末清初广东的经济发展概貌。有些学者还专门探讨了屈大均对自然科学的研究，认为他注重科学实践，侧重综合研究和哲学概括，体现了朴素的辩证法思想。屈大均树立了以社会经济生活为中心的经世致用史学，并且“以诗为史”，在从封建传统史学向近代史学的过渡中起着先驱的作用。
如：《民谣》、《秋夕别岑公》、《摄山秋夕》、《白菊》、《读陈胜传》、《鲁连台》、《自白下至槜李与诸子约游山阴》、《泷中》、《花前》、《壬戊清明作》、《秣陵》等。
