卢杞，字子良，滑州灵昌（今河南滑县）人。因家门的庇护出仕任清道率府兵曹。朔方节度使仆固怀恩征召他为朔方掌府掌书记、任大理评事、监察御史，因病免去官职。召入补任鸿胪丞，升任殿中侍御史、膳部员外郎，出任忠州刺史。卢杞到达荆南，谒见节度使卫伯玉，卫伯玉不喜欢他。卢杞上书称病辞职返回京城，历任刑部员外郎、金部、吏部郎中。
建中初年，征入任御史中丞。
建中二年（781年）二月升任御史大夫、京畿观察使。十天后，任门下侍郎、同中书门下平章事。任宰相以后，嫉妒贤能，逢人即咬暗中陷害，稍有不顺从自己的人，必定要致他于死地，想要借此树立威势，以便长久掌握大权。
杨炎因卢杞相貌丑陋没有见识，与他共同处在宰相位置上，心里很不高兴，便被卢杞诬陷，贬逐到崖州。他憎恶颜真卿的正直言论，令他奉命出使李希烈，最终死于贼手。当初，京兆尹严郢与杨炎有怨恨，卢杞便提拔严郢为御史大夫以排挤杨炎，建中二年（781年）十月杨炎被贬崖州死去。
汾州刺史刘暹为人刚直愤恨邪恶，曾连续掌管数州，廉使都很怕他。宰相卢杞担心刘暹任御史大夫，阻挠自己的意见，赶忙推荐于颀为御史大夫，是因为他温顺谄媚容易控制。
卢杞心里又厌恶严郢，图谋要排挤他。宰相张镒忠正有才干，皇上很信任他，卢杞很厌恶他。适逢朱滔、朱泚弟兄不和睦，朱泚的判官蔡廷玉离间朱滔，朱滔论奏请求杀了他。蔡廷玉被贬后，殿中侍御史郑詹派遣下吏监送，蔡廷玉投水而死。卢杞因此上奏说："恐怕朱泚要怀疑这事是因为诏旨的缘故，请求三司审讯郑詹；另外御史的所作所为，听从御史大夫的命令，一并下令审查严郢。"郑詹与张镒友好，经常趁着卢杞白天睡觉时，便到张镒那里，卢杞知道了这件事。有一天，卢杞假装睡得很熟，窥探到郑詹果然来了，正与张镒交谈，卢杞突然来到张镒阁中，郑詹急忙走开躲避卢杞，卢杞立即谈论机密事情，张镒说："殿中侍御史郑詹在这里。"卢杞假装惊愕地说："刚才我说的不是其他人所应当知道的。"当时三司使正审讯郑詹、严郢，案子还没有审理清楚便奏请杀掉郑詹，贬严郢为驩州刺史。
卢杞记恨张镒名重道直，无法陷害他，因朝廷正在西边用兵，卢杞于是假意请求前往，皇上执意认为不可以，卢杞乘机推荐张镒以中书侍郎出任凤翔陇右节度使接替朱泚，与吐蕃丞相尚结赞等人在清水会盟。
建中三年（782年）六月，源休等人一行抵达京师，他反应迅速、口才流利，卢杞恐怕他一旦晋见皇帝，有受到重用的可能，于是在他返抵京师之前，就先擢升他任光禄卿。
建中三年（782年）十月，卢杞独自一人主持中央政府，知道德宗会依照惯例再任命一个宰相，深恐分割自己的权力，于是利用这个机会声称吏部侍郎关播是儒家学派巨子，温柔敦厚，可以引导风俗习惯进入正轨；于是推荐他兼任宰相。十月七日，德宗任命关播任中书侍郎、同平章事。但事实上政府仍握在卢杞一人之手，关播只不过坐在那里点头，不发一言。有一次，德宗和宰相们从容地讨论国政，关播觉得某一件事不可实施，站起来准备说话，卢杞使出眼神，关播就不敢开口。回到中书省，卢杞警告关播说：“我一向认为你庄重谨慎，不多说话，所以推荐你到这个位置上，刚才怎么想起来发表意见！”关播从此再也不敢发言。
建中四年（783年）七月，李揆是有德望的故老，卢杞顾虑德宗会重新任用他，便派遣他出使西蕃，天下人无不扼腕痛心气愤，但是没有人敢说。户部侍郎、判度支杜佑，很受皇帝恩顾，被卢杞陷害构罪，贬为饶州刺史。
皇上即位时，升任崔祐甫为宰相，他很能使道德宽大，以弘扬皇上心意，因此建中初年政绩声誉盛多，天下想望贞观之治；等到卢杞为宰相，劝说皇上用刑法整治天下。
河北、河南连年战争不息。建中三年（782年）四月，度支使杜佑估计诸道用兵每月花费一百多万贯，京城国库不能支付数月；姑且得到五百万贯，可以支付半年，都用在增加军队的开支上面了。卢杞以户部侍郎赵赞为度支，赵赞也无计可施，便与他的同党太常博士韦都宾等谋划推行搜刮民财，认为钱货的积聚在于富商，聚钱超过万贯的商人，留下万贯作为基业，剩余的官府借用供给军队，希望得到五百万贯。皇上允许这么做，约定停战后用公钱偿还。诏令颁布后，京兆少尹韦祯督查责罚很严苛，长安尉薛萃带枷乘车，搜取民众的财货，猜测某人没有实报，立即施行笞击捶打，人们受不了冤痛，甚至有上吊自杀的人，京城喧闹如同遭遇了贼盗。他们将富户的田宅奴婢等价值都计算在内，才达到八十八万贯。又将僦柜中寄存积蓄的钱货粟麦等，一律借四分之一，封闭那些寄付钱物的柜窖，长安为此停止交易，百姓相继有一千万人在路边截住宰相诉说。卢杞起初虽然抚慰劝谕，后来无法阻止，便骑马快奔而归。统计收取僦柜寄存的与借商人的才二百万贯。德宗了解到下面民众充满怨恨，下诏全部罢免，但军队驻扎在外，每天必须供给。
建中四年（783年）六月，赵赞又请求收房屋间架税、设立除陌税。凡房屋两架定为一间，分为三等：上等每间收税二千，中等收税一千，下等收税五百。主管官吏拿着笔和计算用具，进入人们的宅舍计算。凡隐没一间，杖打六十，举报人赏钱五十贯文。除陌法规定，天下公私给与买卖，一般一贯钱官府以前留二十，现在增加到留五十，给与物或两相交换的，折算成钱来计算。市主人与市场牙僧各给印纸，人们之间有买卖，随时记录画押，第二天汇总计算。有自行贸易不经过市场牙僧的，查验他的私簿，根据他有无私簿而投状。如果隐瞒一百钱就没收；隐瞒两千钱杖打六十；举报的人赏钱十千，赏钱由隐瞒之家出。此法推行后，市主人市场牙僧得以垄断买卖权，他们大多隐瞒盗取，公家收入，每一百钱得不到半数，痛怨之声，喧嚣遍及天下。
到了十月，泾原军队进犯宫阙，乱兵在集市上大呼："不收你们僦柜纳质了，不税你们的间架除陌税钱了！"这时人心愁怨，泾师趁机谋乱，皇帝在奉天流亡转徙的事情主要是由于卢杞。故天下无论贤人还是不贤的人都把卢杞看仇人。
建中四年（783年）十月德宗出逃奉天，卢杞与关播随从。数天后，崔宁从叛贼中来，把皇上流离的事归罪于卢杞，卢杞就诬陷崔宁谋反，皇帝杀了他。灵武节度使杜希全率领盐、夏二州士卒六千人来赴难，皇帝商议他们的行军道路，卢杞请求道经漠谷。浑瑊说：“不可，那里道路险峻，会受到贼兵的截击，不如取道乾陵北面，逾过鸡子堆然后扎营，与城中相互策应，贼兵就可被打败。”皇帝听从了卢杞的建议，贼兵果然在险要之处抵御，军队不能通过，逃回邠州。
德宗在奉天被朱泚围攻，李怀光自魏县赶赴国难。有人对王翃、赵赞说："李怀光多次愤叹，认为宰相谋议不当，度支赋敛烦重，京兆尹克扣军粮，皇上流亡转徙这是三个大臣的罪过，现在李怀光功业崇重，皇上必然开诚布公，询问得失，假如皇上听取他的言论，难道不危险吗！"王翃、赵赞告诉卢杞，卢杞大为惊恐，从容上奏说："李怀光的功业是国家的依赖。臣听说贼徒吓破了胆都无心守卫了。如果趁着李怀光的军威，可以一举击败贼军；现在假如允许他朝见皇上，皇上必然要赐宴，赐宴就要流连拖延，就会使贼军得到京城，等他们从容休整完备，恐怕就难以谋取了。不如使李怀光乘胜进攻收复京城，破竹之势不可失去啊。"皇帝同意他的建议，便诏令李怀光率领兵众屯驻便桥，限定日期一同进发。李怀光大怒，于是心怀异志，德宗这才醒悟是卢杞造成的祸乱。舆论喧哗，人们都归罪于卢杞。
建中四年（783年）十二月卢杞被贬为新州司马。
贞元元年（785年）正月，遇到大赦令，卢杞调任吉州长史。在他贬官之地对人说："我必定会再次召入任宰相。"
不久，皇上果然任用卢杞为饶州刺史。给事中袁高值夜班，承担起草任命卢杞的诏书，于是拿着诏书谒见宰相卢翰、刘从一说："卢杞有幸免于诛杀，只给以贬黜官职，很快又逐渐迁往近地，改授大郡长官，恐怕有失天下人的愿望，只有靠相公坚持奏论，事情还可以有救。"卢翰、刘从一不高兴，便另外叫舍人起草诏书。第二天诏书颁下，袁高坚持争论不休。坚持不同意给卢杞授任这一官职，便改授澧州别驾。
谏官赵需、裴佶、宇文炫、卢景亮、张荐等人纷纷上疏，极力说卢杞罪大恶极使天下人人鄙弃，现在重新加以任用，使忠臣寒心，好人痛骨，必定会成为祸乱的根源。他们的话十分诚恳。
第二天在延英殿，皇上对宰相李勉说："朕要授卢杞一个小州刺史可以吗？"李勉回答说："陛下授任卢杞大州刺史也可以，然而百姓失望怎么办？"皇上说："众人议论卢杞奸邪，我为什么不知道？"李勉说："卢杞奸邪，天下人都知道，唯有陛下不知，这正是他的奸邪之处！"德宗沉默了很久。散骑常侍李泌又奏对，德宗说："卢杞之事我已准许袁高的奏议，怎么样？"李泌拜谢后说："连日来朝外人私下议论，将陛下比作汉朝的桓帝、灵帝；臣今天亲承圣旨，才知道尧、舜也比不上陛下啊！"德宗非常高兴，将他安慰勉励一番。卢杞不久死在澧州。
袁高：卢杞做宰相三年，嫁祸诬陷阴毒残忍，排斥忠良，依附勾结者谈吐之间立刻青云直上，怒目怨忿者转眼之间已被挤入沟壑。他凶傲违背德义，反逆扰乱天常，皇上流亡转徙，使天下疮痍满目，都是卢杞造成的。卢杞为政，极为放肆凶恶，三军将校想要吃他的肉，公卿大官嫉恨他就像仇人。
李勉：卢杞奸邪，天下人都知道，唯有陛下不知，这正是他的奸邪之处！
欧阳修：木头将要腐朽，蛀虫就会产生；国家将要灭亡，邪恶就会出现。形貌如鬼的卢杞败坏计谋以致兴元年间国家危急。唉，统治国家的人能不引以为戒吗？
苏洵：卢杞之奸，固足以败国，然而不学无文，容貌不足以动人，言语不足以眩世，非德宗之鄙暗，亦何从而用之？
王安石：建中之所以引起变故，是因为唐德宗重用卢杞这种人却疏远陆贽，他没有亡国算是很侥幸了。
文天祥：希烈安能遽杀公，宰相卢杞欺日月。
李沆：谄媚之人说话像忠心，狡诈之人说话似可信，至于像卢杞蒙蔽欺骗唐德宗，李勉认为他是真正的奸邪之人，就是这样。
刘克庄：僣伪蟠宫阙，忠贤血贼庭。相君无喜愠，面色只蓝青。
胡三省：自两河战争爆发，直到李适逃亡，卢杞所作的建议没有一句话不误国害民，可是李适却信任不衰，可谓昏庸已极。
张晋：潜害忠良复几家，贪人败类势槎拿。侍姬肯使窥蓝面，谏议曾闻坏白麻。颇识延龄多诞妄，宁知卢杞果奸邪。度支宰相原如此，播越流离莫怨嗟。
蔡东藩：杞趁梁崇义之叛，借刀杀炎，用计尤毒，德宗一再不悟，且宠任李希烈，以堕入杞之奸谋！
徐恒：卢杞在一定程度上替德宗背负着骂名，这就使得心中歉疚的德宗在国势稳定之后希望再次启用卢杞。
