保护区于1997年经江西省人民政府批建为省级自然保护区，归属南昌市管理，后经过5年科考和3年申报，于2008年1月由国务院批准为国家级自然保护区，并更名为“鄱阳湖南矶湿地国家级自然保护区”。
行政上隶属南昌市新建县南矶乡，距南昌市城区约60公里。保护区东至太子河入东湖口、西至赣江中支下游，北至三山脚，南至矶山以南凤尾湖，东西宽21.6公里，南北宽27.7公里，范围基本与南矶乡行政边界一致。保护区是江西省面积较大的河口类型国家级保护区，紧邻省会南昌。地理坐标在东经116°10′～116°25′，北纬28°51′～29°08′之间。东界以10个拐点的连线为界，拐点的坐标分别为（116°18′57″E，29°06′52″N）；南界沿余干县县界向西南至拐点（116°17′50″E，28°51′59″N）；西界以（116°17′50″E，28°51′59″N）为起点，沿南昌县县界向北至大车荒，再经16个拐点至北界起点（116°09′51″E，29°06′11″N），拐点的坐标分别为（116°16′10″E，28°56′16″N）；北界以9个拐点的连线为界，拐点的坐标分别为（116°10′22″E，29°07′8″N)。
南矶自然保护区在第四纪以来的地质构造运动（新构造运动）中处于中心沉降区，因此它也是不断发育的各古河流水系的汇聚中心。南矶自然保护区具有“二元结构”的冲积—冲洪积相网纹红土、砂砾石堆积，构成了厚达30～75m的沉积地层。在更新世沉积地层或白垩系紫红色粉砂岩基岩上，全新世沉积由下而上，颗粒变细，下部为砾卵石、砂砾石、砂（含砾）组成的粗碎屑，层面清晰，磨圆度和分选性较好，上部则主要由亚粘土、亚砂土等夹不稳定淤泥质薄层组成的细碎屑。
南矶自然保护区内河道数目众多，大小河道有50条左右，河道长短不一，形态各异，而且由于冲淤作用还使得河道形态处于进一步的发育和变化之中。最长河道达22.57km，最短也有1.08km，河道总长度为123.53km。
鄱阳湖区属亚热带暖湿季风区，一年内冬季和东南季风进退交换和西太平洋副热带高压南北振动，对鄱阳湖流域的天气变化和气候形成产生重大影响，决定了气候的周期性变化。一般冬季极地大陆冷气团向南流动，由于南移的路径不同，或西北路，或西路南下影响鄱阳湖区，形成每年3～4次的寒潮天气，使湖区寒冷少雨，或出现雨雪天气。
该保护区总面积33300公顷，其中核心区面积17500公顷，缓冲区面积5500公顷，实验区面积10300公顷。
鄱阳湖南矶自然保护区植物物种丰富，区系成分复杂，类型多样，显示具有明显的南北植物汇合的过渡性质。湿地植物虽具有地带性“烙印”，但隐域性特征明显。据统计，保护区共有维管束植物115科304属443种，其中蕨类植物11科11属12种，裸子植物5科10属11种，被子植物99科283属420种。蓼科（Polygonaceae 16种）、蔷薇科（Rosaceae 17种）、豆科（Leghminosae 23种）、菊科（Composifae 31种）、禾本科（Graminae 24种）、莎草科（Cyperaceae 22种）等6科在本区具有明显优势，占有主导地位，对本区植被的构成、动态和区系组成具有重要作用。研究区中的苔草群落Cares spp. Comm.、芦苇群落Phragmites australis Comm.、眼子菜群落Potamogeton spp. Comm.、蓼群落Polygonum spp. Comm.、针蔺群落Eleocharis spp. Comm.等世界广布种是该区域的主要建群种。中国特有属在本区内仅有3个栽培植物属，即：水杉属Metasequoia、枳属Poncirus、南天竹属Nandina。自然分布植物中无中国特有植物属，此与湿地植被的典型隐域性质有关。
2003-2004年保护区综合科学考察统计到浮游动物62属111种，底栖动物8科62种，水生昆虫11目40科168种，鱼类6目14科43属58种，其中江湖洄游型鱼类占40%，两栖动物1目5科11种，爬行动物3目10科23种，哺乳动物7目12科22种。特别地，南矶保护区是具有科研、保护与观赏价值的湿地生态系统和湿地鸟类保护区，区内鸟类种类多，数量大，目前记录到15目45科205种，有鸊鷉目2种，鹈形目1种，鹳形目17种，雁形目25种，隼形目10种，鸡形目2种，鹤形目12种，鸻形目25种，鸥形目7种，鸽形目3种，鹃形目6种，鸮形目5种，佛法僧目6种，鴷形目2种，雀形目82种。其中，湿地水鸟共7目89种，占中国水鸟种类的35.6%。保护区内不同季节里鸟类种类组成差异显著，冬季鸟类142种，春季鸟类120种，夏季鸟类58种，秋季鸟类64种。
由于地处赣江、鄱阳湖和长江的关键节点，保护区具有良好的通江性,不仅是鲤、鲫等经济鱼类的重要产卵和育肥场所，也是长江中下游地区青、草、鲢、鳙、鳗鲡、刀鲚、凤尾鱼等洄游型鱼类的主要洄游通道甚至是避难所，对于鄱阳湖、赣江和长江渔业资源保护与可持续利用具有重要意义。保护区典型的入湖口湿地生态系统，是河口自然地理、水文和生态环境监测等学科的天然研究基地，是研究内陆河口湿地生态系统的场所。
