五世达赖喇嘛出生于西藏山南的琼结家族，是西藏古老而显赫的家族之一，也是历史上曾经雄踞一方的一个地方势力，按照传说和资料记载，这个家族源于古印度的萨霍尔王族，自吐蕃时期迁入巴达霍尔地区，赤松德赞时期融入藏族社会。
四世达赖喇嘛去世后，1622年在四世班禅的主持下，阿旺罗桑嘉措被确认为转世灵童并被迎入哲蚌寺，开始学习佛经。他拜第四世班禅为师。后先后担任了哲蚌寺和色拉寺的主持。从他开始，历代达赖喇嘛都是这两座寺院的担任主持，别人不能担任。
当时格鲁派正受到地方政权和其他各派的迫害。1630年他被迫躲避到西藏的山南地区。1641年格鲁派摄政者索南群培和五世达赖、四世班禅商议决定，派人去青海请求固始汗率领军队进入西藏，在西藏以和硕特汗国取得噶举派藏巴汗政权，终于获得了解求，确立格鲁派的政治势力，在固始汗领导下，以五世达赖喇嘛为宗教领袖，其第巴建立了甘丹颇章行政体系（噶丹颇章是黄教主寺之一哲蚌寺的主殿名）。
1652年，五世达赖喇嘛应清朝顺治皇帝之邀，率领了三千官员和侍佣等浩浩荡荡前往北京进行访问。在访问临近结束之时，五世达赖喇嘛被授予"西天大善自在佛所领天下释教普通瓦赤喇旦达赖喇嘛"之称号。达赖在蒙语中意为“广阔的海洋”。回到西藏后，他用政府赠送的金银建立了13座寺院，又正式规定了格鲁派的各种制度、礼仪。
五世达赖的晚年著书立说，主要作品有《西藏王臣记》、《相性新释》、《菩提道次第论讲义》和《引导大悲次第论》等。这些著作在藏传佛教界流传很广，并被公认为宗教经典。
五世达赖喇嘛于1682年圆寂于布达拉宫，享年66岁。
五世达赖喇嘛一生著述宏富，北京民族图书馆馆藏的《五世达赖喇嘛阿旺罗桑嘉措文集》收录的著作达30卷，262篇（部），约312万字。大约在他25-55之间的30年间写成。著作内容分为历史、人物传记、学法录、佛经讲义等，其中最著名的有《西藏王臣记》、《三世达赖喇嘛传》、《四世达赖喇嘛传》、《五世达赖喇嘛传记》、《相性新释》、《菩提道次第论讲义》、《引导大悲次第论》等。
五世达赖喇嘛所处时代，固始汗和格鲁派摄政者索南群培、达赖、班禅共同领导（四巨头）的和硕特汗国及其政府，确立了格鲁派（黄教）政治地位和经济地位（第巴管理财经及宗教事务），发展了与中央王朝的关系，五世达赖喇嘛作为和硕特汗国时期的格鲁派宗教领袖，是这些重大历史事件的主导者之一，建立蒙藏联合政治统治格局，发展了与中央王朝的关系。他还在许多著名寺院的修建如布达拉宫的修建，藏药的制造，历史学、语言学、哲学、文学著作的编写，刻印经典等方面有着卓越的建树。他本人也在藏族文化史、宗教史、建筑史、医学史、艺术史等方面有高深的造诣，成为西藏历史上唯一在政治、宗教、学术等领域都取得非凡成就的一代宗师。
五世达赖喇嘛以他深厚的宗教哲学思辨能力，高超的政治智慧和统治艺术，非凡的胆识和超人的气魄，主导了一系列重大历史事件，是引领西藏历史潮流的一代政治宗教领袖。
