肖聪出生于宁夏回族自治区，10岁学习舞蹈，17岁时当过甘肃省长庆油田的采油工人，在基层恶劣的环境下工作了一年。1998年，考入中央民族大学舞蹈系大专班。2000年，担任中央民族歌舞团的舞蹈演员，经常参加中央电视台和北京有线电视台的文艺晚会演出及节目录制，并参与了澳门回归、“五四”青年节等活动。2002年，考入了中央戏剧学院表演系本科班。
2005年，主演犯罪悬疑剧《阳光像花一样绽放》，在剧中饰演南郊监狱卫生科三级警庞建东，这是他的首部电视剧作品，从而正式进入演艺圈；同年，与王力可、潘艺心、王子嘉合作出演都市情感剧《只比永远少一天》，在剧中饰演女主角周蜜的同学邵辉。
2006年，出演童蕾、谢君豪、高云翔主演的抗战剧《青春之歌》。
2007年，其参演的刑侦剧《夜奔》首播。
2008年，其参演的纪实系列剧《震撼世界的七日》在CCTV-1播出，在剧中饰演在网上发求救信的军人周勋。
2009年，其与王超、王茜、刘钧合作主演的警匪悬疑剧《重案六组3》首播，在剧中饰演重案六组组员、二级警司王勇；同年，出演余丁执导的年代剧《锣鼓巷》，在剧中饰演蒯管家的儿子蒯兴。
2010年，与王雷、于越、高斯合作主演年代情感剧《淘金年代》，在剧中饰演刘阿香的丈夫郑顺风，与高斯饰演一对夫妻；同年，与王茜、邢岷山、张潮合作主演警匪悬疑剧《重案六组4》。
2011年，改编自小说《红岩》的革命战争剧《烈火红岩》上星播出，肖聪在剧中饰演中共地下党员陈亦然；6月17日，其与王雷、霍政谚合作主演的革命剧《风华正茂》在湖南卫视首播，在剧中饰演湖南学生联合会会长彭璜。
2012年，与孙红雷、古天乐、钟汉良合作出演警匪电影《毒战》，在片中饰演货车司机小疯；5月4日，其与许晴、佟大为、吴孟达合作主演的年代爱情电影《与妻书》首映，在剧中饰演陈元凯的侄子、同盟会成员文盛开；8月，参加CCTV-6即兴表演节目《爱秀电影》的录制；之后，出演黄志忠、刘孜主演的抗战剧《大漠苍狼》，在剧中饰演直爽憨厚、忠心耿耿的刑警吕顺德。
2013年，与何晟铭、袁姗姗合作主演抗战剧《猎天狼》（原名《铁血年华》），在剧中饰演性格阴沉冷静的日本特务卧底徐烨；随后，出演延艺执导的现代轻喜剧《囍事儿一串串之福山恋》（原名《喜事儿一串串》），在剧中饰演放荡不羁、争强好胜的富商劳德旺；5月9日，其参演的年代剧《射天狼》在CCTV-1首播，在剧中饰演男主角魏鹏飞的弟弟魏鹏举。
2014年，与高云翔、陈紫函合作出演抗战剧《第一纵队》，在剧中饰演刚健硬朗、性格乐观且敢做敢当、有勇有谋的红军队长吴广滔；同年，其出演的抗战剧《东江英雄刘黑仔》播出，在剧中饰演正义果决、冷静睿智的革命者戴在初；之后，参演陈浩民、樊少皇主演的古装传奇剧《皇甫谧传奇》，在剧中饰演制药家族掌门人梁柳，这也是他首次在影视作品中尝试古装扮相。
2015年，与侯天悦、夏铭浩、曲昱曈合作主演剧情电影《从心出发》；12月20日，其参演的都市情感剧《爸爸快长大》上星播出。
2016年，主演沈悦执导的谍战剧《皮·影》；9月27日，由赵丽颖、陆毅、陶昕然主演的抗战剧《胭脂》上星播出，肖聪在剧中饰演品行不端、仗着权势为非作歹的秦戈。
2017年，其参演的警匪动作电影《非凡任务》上映；同年，与杨可心、原子霏合作主演喜剧电影《疯狂一家秀》；之后，出演余丁执导的悬疑剧《天下无诈》。
天下无诈2019 饰演郭全兴 导演余丁 主演郭晓东、徐悦
胭脂2016-09-27 饰演秦戈
东江英雄刘黑仔2014 饰演戴在初 导演谭俏
皇甫谧传奇2014 饰演梁柳 导演李翰韬 主演陈浩民
第一纵队2014 饰演吴广滔 导演陈浩威
大漠苍狼2013-12-13 饰演吕顺德 导演张文学 主演黄志忠
射天狼2013 饰演魏鹏举 导演张前
猎天狼2013 饰演徐烨 导演陈皓威 主演何晟铭、袁姗姗
爸爸快长大2013 饰演友情客串 导演刘恺 主演李悦溪、冯瓅、童瑶
囍事儿一串串之福山恋2013 饰演劳德旺 导演延艺
风华正茂2011 饰演彭璜 导演梦继 主演王雷、江铠同
断刺2011 饰演额鲁巴尔 导演赵浚凯 主演柳云龙、童蕾、谷智鑫
重案六组42010 饰演王勇 导演徐庆东 主演王茜、邢岷山、郭昊伦、张潮
我在震中2009 饰演刘毅 导演刘一粼
火烧云2009 饰演郑顺风 导演周小兵 主演叶静、于越、王雷
重案六组32009 饰演王勇 导演徐庆东 主演王超
烈火红岩2009 饰演陈亦然 导演孙小光 主演王茜、陈蓉、何政军
震撼世界的七日2008 饰演周勋 导演赵俊凯 主演陈宝国、蒋雯丽
锣鼓巷2008 饰演蒯兴 导演余丁 主演丁志诚
非凡任务2017-03-31 饰演汪波
远方的河2014 饰演王华 导演金舸 主演李雪健
与妻书2012 饰演文盛开 导演王小列 主演佟大为、许晴、吴孟达
毒战2012 饰演小林 导演杜琪峰 主演古天乐、孙红雷、黄奕
缉私特勤组2012 饰演罗明 导演邓健文
我在震中2008 饰演刘毅 导演刘一粼 主演石爻、王焕鑫
画皮2008 饰演荆平 导演陈嘉上 主演陈坤、赵薇、周迅
血染的印章2007 饰演袁密 导演周玉鹏 主演蒋婧、任泽巍
肖聪身上有一种与生俱来的军人气质（郑晓龙评）。
他在电视剧《重案六组》中，塑造了潇洒不羁、重情重义的刑警王勇，他也因此给观众留下了硬汉的形象，而其硬朗的外形加之质感的气质，也使其在硬汉演员中独树一帜（北青网评）。
另外，肖聪在电影《毒战》中，还凭借其出色的演技、丰富的演艺经历将角色演绎得淋漓尽致、入木三分（搜狐评）。
肖聪在电视剧《东江英雄刘黑仔》中的演绎得到了观众一致的肯定和好评，他将角色刻画得饱满、有血有肉，表现力非常抓人。此外，肖聪对感情戏的把握也很是细腻生动，感染力极强。以塑造军人、警察等正义形象而备受好评的肖聪，在电视剧《皇甫谧传奇》中的古装造型英俊挺拔、帅气逼人，演绎与以往截然不同的形象，通过对人物鲜明饱满的塑造，也展现出他性格中亦正亦邪的一面。肖聪对人物的拿捏很准确，塑造得很立体，让观众看到了他极强的可塑性（网易评）。
