2004年,娜塔莉·多默尔从韦伯道格拉斯戏剧艺术学院毕业6个月后,试演并得到了《卡萨诺瓦》中维多利亚的角色,与希斯·莱杰、西耶那·米勒等合作出演。
2005年9月3日,参与拍摄的电影《卡萨诺瓦》在意大利首映,由莱塞·霍尔斯道姆执导。
2006年,她客串参演了电视剧《Rebus》。
2007-2008年,娜塔莉在历史剧《都铎王朝》第一、二季中出演亨利八世的王后安妮·博林,获得广泛的好评,这是她第一个代表性的角色。在第二季末尾,她的角色走向死亡,《波士顿先驱报》这样写道:“娜塔莉的离开给都铎王朝留下了空白。”在《都铎王朝》第四季中,她再次回归,出现在亨利八世的梦中。
2008年3月28日,参与拍摄的电影《完美无瑕》在美国上映 。同年,主演的电影《马普尔小姐之为何他们不问埃文思》在英国上演。
2010年3月,娜塔莉在伦敦的Young Vic剧院首次出演舞台剧《Sweet Nothings》。9月,在Hampstead Theatre演出了舞台剧《.45》。
2011年,娜塔莉在《美国队长》中出演美国队长的初吻对象Lorraine,并出演了BBC的电视剧《皇家律师》和《灵界》 。
2012年,娜塔莉加盟HBO巨制《权力的游戏》(Game of Thrones),饰演“高庭玫瑰”玛格丽·提利尔 。在美版福尔摩斯《基本演绎法》中饰演“The Woman”艾琳·艾德勒。同时在麦当娜执导的电影《倾国之恋》中饰演伊丽莎白王后。并重返Young Vic剧院,作为主演出演舞台剧《After miss Julie》。
2013年,娜塔莉出演了多部好莱坞大片,包括迈克尔·法斯宾德、布拉德·皮特等主演的《黑金杀机》、克里斯·海姆斯沃斯主演的《极速风流》等。并加盟《饥饿游戏》系列电影第三部《饥饿游戏:自由幻梦》,饰演秃头、有着多处纹身的克雷西达(Cressida)这一角色。
2015年,娜塔莉·多默主演的英剧新剧《风流艳妇》将于8月17日在英国当地播出 。
2016年,娜塔莉·多默主演恐怖电影《自杀森林》,于美国1月08日上映。