幼时，从噶当派僧人顿珠仁钦出家于夏琼寺（在今青海化隆）。
十六岁，进藏深造，住第瓦仅寺（在拉萨西南郊）。先后在前后藏各地投师求法，在噶当、萨迦诸大师指导下，系统学习近二十年，同时为人讲经传教，提倡僧人应持守戒律，颇著声望。
明永乐七年（1409年）初，在帕竹地方政权及其属下贵族支持下，创大祈愿法会于拉萨，又在拉萨东北汪古尔山建立甘丹寺，正式创立格鲁派。
生前将衣钵传给首席弟子贾曹杰·达玛仁钦。1419年圆寂后，由贾曹杰继法位。后其法嗣在蒙古和硕特部及清朝支持下，使格鲁派逐渐成为在西藏地方执政的教派，并在蒙藏地区广泛流行。
在他38岁时对宗教进行了改革，改戴黄色桃形僧帽，表示他区别于其他教派，不同于那些败坏戒律的修行者，决心继承和尊守印度大师释迦室利所规定的戒律。
宗喀巴大师刻苦学习，经过长期的苦学精修，创建了一整套佛学体系，其重要论著《菩提道次第广论》和《密宗道次第广论》无上瑜伽修法就是其思想体系的总结，也是他创立格鲁派的理论基础。
因为宗喀巴大师戴黄色桃形僧帽，所以又称格鲁派为“黄帽派”、“黄教”。宗喀巴大师强调修行次第，要先显后密，显密并重，“提倡苦行”，僧人不结婚，戒杀生，禁饮酒，断绝世俗交往等。
1409年，宗喀巴大师在拉萨创建甘丹寺，担任首位法台。
1416年，其弟子绛央却杰兴建哲蚌寺。
1418年—1419年，其弟子绛钦却杰利用从明朝带回的大批赏赐物修建了色拉寺。
甘丹、哲蚌、色拉三寺合称为拉萨三大寺，成为后来格鲁派六大丛林的中心寺院。
宗喀巴的弟子中最著名者有8人：
贾曹杰（原名达玛仁钦，师徒三尊之一，继宗喀巴之后任甘丹寺法台甘丹赤巴）
杜曾·札巴坚赞
克珠杰（原名格雷贝桑，师徒三尊之一，甘丹寺第三任甘丹赤巴，后被追认为一世班禅）
绛央却杰（原名扎西贝丹，创建哲蚌寺）
绛钦却杰（原名释迦也失，创建色拉寺，曾经两次赴汉地朝觐明朝皇帝，被封为“大慈法王”）
多教·江白嘉措
吉尊·喜饶僧格
根敦朱巴（宗喀巴最小的弟子，创建扎什伦布寺，后被追认为一世达赖）
《菩提道次第广论》
《密宗道次第广论》
《菩提道次第略论》/《菩提道次第略论释》
《菩提道次第心论》
《菩提道次第摄受求加持颂》
《大乘修心七义论贯注》
《缘起赞五十八颂》
《入中论善解密意疏》
《辨了不了经善说藏论》
《龙树中观根本慧论广释之正理海》
《胜集密教王五次第教授善显炬论》
《波罗蜜多注释·金珠》
《菩萨戒品释》
《僧众二十论》
《密宗十四根本戒释》
《侍师五十颂释》
