1978年，巧家县政府在药山筹建“荞山森林管理站”。
1980年，设立“药山森林公安派出所”。
1984年4月5日，云南省政府批准建立药山省级自然保护区，划定面积10215公顷，并在药山镇设立了药山自然保护区管理所。
1990年后，由于在巧县内的杨家湾发现了巧家五针松群落（1999年被国家认定为Ⅰ级重点保护野生植物），以及在金沙江边发现国家Ⅱ级重点野生植物——攀枝花苏铁群落，保护区范围扩大。
2003年，进行自然保护区科学考察，正式确定了保护区边界，面积扩大到20141公顷。
2005年，经国务院批准正式列药山为国家级自然保护区（国办发[2005]40号文），面积20141公顷，药山自然保护区管理所也升格为管理局。
2005年11月，巧县林业局和保护区管理局委托云南省林业调查规划设计院制定“云南药山国家级自然保护区总体规划”，通过专家评审并上报。
2006年2月，巧县林业局和保护管理局委托省林业调查规划设计院开展“保护区建设工程可行性研究”，《可研报告》经过专家评审，并随云林计财[2006]33号文件上报国家林业局。
2006年6月，国家林业局以林计批字[2006]159号文《国家林业局关于保护区基础建设项目可行性研究报告的批复》，对该项目主要建设内容及投资作了批复。
2007年3月市、巧县编委批准成立云南药山国家级自然保护区管理局，为巧家县人民政府管理的副处级参公管理事业单位，业务上受林业部门指导。
云南药山国家级自然保护区位于云南省昭通市巧家县境内，由南北互不相连的两片组成。
北边的药山片为保护区主体部分，地处金沙江与其主要支流牛栏江的汇合处，地理坐标，东经102°57′47″～103°10′13″，北纬27°08′54″～27°25′31″；南边的杨家湾片位于巧家县城中南部，地理坐标：东经102°59′59″～103°01′33″，北纬26°50′38″～26°53′47″。
保护区所在地域属我国西部型的低纬高原季风气候，有着日温差大，年温差小，干湿季分明等特点，雨热同期，干暖季立体气候明显。气温随海拔高度的增加而呈明显的降低之势。热月（7月）平均气温从27.3℃下降到13.5℃；冷月（1月）平均气温从12.2℃下降到-0.1℃，降水量也随海拔高度的不同而差异明显。海拔1200米以下左右，年降水量不足1000毫米；海拔2000米左右，年降水量在1100毫米；海拔2500-3000米，降水量多；可达1500毫米。6-9月为雨季，占全年降水量的70%，在光能资源上，年日照平均时数为1889.5小时；海拔840米，在全省处于中低值区。
药山国家级自然保护区河流属金沙江水系，各大小河流呈放射状自轿顶山流出，进入金沙江与牛栏江。长度大于10千米的河流约11条，河床坡降比大，水流湍急，河水经流量的季节性很强，雨季（5-10月）汛期经流量占全年的75%，旱季因降雨少，河水经流由地下水补给。地下水的主要形式有孔隙水，裂隙水和岩溶水三种，其中风化玄武岩裂隙水是保护区主要的地下水类型。
药山是乌蒙山脉的西支，为金沙江与其支流牛栏江的分水岭。呈北南走向。主峰轿顶山海拔4041.5米，为滇东北高峰，山顶与河谷间的相对高差达3500米，在大地构造上地处古杨子板块的西部，为滇东台褶带组成部分，其西部边缘是中国的小江断裂带。保护区的地层层序清楚，构造形态和构造运动遗迹完好，既有古陆板块内的古裂谷活动遗迹，又有新构造成运动痕迹。第四纪冰川活动遗迹完整而典型，古生代以来的地质地貌演化，深刻地影响了这一地区的地理特征在地貌区划类型上。属滇东岔地山原区的滇东北中山山原亚区的构造溶蚀侵蚀地貌。保护区既有高山峡谷，也有断崖岩坎，山势险峻，山顶面为受古冰蚀作用改造的夷平面，地形平缓延绵、角峰、刃背、溧砾、槽、洼地常见，且分布有数十处大小不等的冰蚀湖。
药山特定的地理位置和山体高度、水热条件和植被随高度的变化，致使不同海拔高度的土壤，其形成过程、强度和发育方向不同，形成了性状特征截然不同的土壤类型，表现出非常明显的垂直分布规律。从金沙江、牛栏江河谷到药山山顶，随着海拔的升高，依次分布有以下土壤带：燥红土、红壤、西坡、黄棕壤、棕壤、暗棕壤、亚高山草甸土、高山寒漠土。土壤垂直带谱属于季风性带谱系统，据基带土壤红壤与优势土壤垂直带所属土纲（铁铝土、淋溶土）来看，带谱类型系亚热带湿润型，是滇东北、川西南、黔西地区具代表性的、也是典型完整的土壤垂直带谱。
云南药山国家级自然保护区管理局内设办公室、宣传教育科、保护管理科、科研所四个副科级科室，下设东坪管理所、药山管理所、杨家湾管理站、大村管理站、红山管理站、大寨管理站2所4站。
