据历史记载，早在汉魏时期，历史上的骆谷道从佛坪保护区黄桶梁一带穿行而过，魏蜀相争多次用兵都经过此道。唐武德七年，复开骆谷道，成为长安与汉中、成都连接的交通枢钮。唐代皇帝李适、李儇为躲避战乱，经此道去汉中。盛唐时，在保护区紧邻的华阳镇设县，人口5000户，10000余人。《佛坪厅志》记载，宋代“在治东椒溪河，考宋代名宦张中庸、公牧泽。明敏廉惠，殁葬于此”，“明正德十五年，椒溪河获一白鹿，项悬铜处处牌，上有镌刻，皆漫灭，唯唐字可辨”。在宋、明时期这一地区仍有人类活动。但当时人口稀少，生产力低下，未对森林进行大规模开发，森林中栖居着大量的珍禽异兽。《汉中府志》记载的动物：“鸟兽有熊、豹、豺、狼......似熊小，毛浅，有光泽，能食蛇，食铜铁”，即是如今的大熊猫。
1825年（清道光五年），在现今周至县老县城设佛坪厅。由于移民、避难等原因，佛坪地区人口剧增，多时全县达8万余人，保护区内有3千多户，1万余人。主要分布在海拔1200-2600米之间的大古坪、三官庙、岳坝、大坪、草坪、黄桶梁等地，从事开荒种地，种植婴粟等生产活动。对森林资源造成很大破坏，使原生型森林类型演变为次生型森林类型。光绪26年，“秦岭山区，阴雨为患，洋芋腐烂，包谷无收”，境内大批居民相继离去，到1949年前夕，这一带仅有数百人。
1949年以后，区内群众安居乐业，人口稳定。在1958-1959年期间，西北大学实习队曾多次在宁陕、佛坪县发现大熊猫在雪地上留下的脚印、窝迹和取食竹子的痕迹，并采集到了粪便。
1959年陕西省农林厅组织农林牧工作大队调查了秦岭中段南坡的野生动物，发现在洋县东北部有大熊猫出没。
1962年北京师范大学实习队在佛坪县今保护区境内的三官庙、岳坝地区收集到大熊猫皮及一些不完整的头骨标本。
1963-1964年原陕西省生物资源考察队在洋县茅坪也得到了大熊猫皮，并证实太白县有大熊猫分布。
1964年郑光美正式报道了大熊猫在秦岭的分布。
1973年张纪叔等在今保护区境内的龙潭子、三官庙、大古坪、大城壕、小南坪等地收集大熊猫皮8张、头骨2具，进一步证实了秦岭是中国另一个大熊猫集中分布区。
1974年史东仇等进行大熊猫生态学调查时再次获得标本。同年，原陕西省生物资源考察队对佛坪、洋县、周至、宁陕、太白5县的大熊猫、 羚牛和金丝猴的数量进行了调查，进一步确定佛坪是秦岭大熊猫分布的中心地区，建议在佛坪建立保护区。
1976年陕西省革命委员会向国务院上报了《关于建立佛坪自然保护区的请示报告》。
1978年12月国务院以“国发(1979)256号”文件批准建立佛坪自然保护区并列为国家重点保护区，隶属于林业部领导，名称为“中华人民共和国林业部佛坪自然保护区管理局”。
经约一年筹备，1980年1月1日正式成立。
1988年按林业部通知更名为“陕西佛坪国家级自然保护区管理局”，受国家林业局和陕西省林业厅双重领导。
陕西佛坪国家级保护区位于陕西省佛坪县西北部，地处秦岭中段南坡，东经107°40′～107°55′、北纬33°33′～33°46′。与陕西省龙草坪林业局、 陕西周至国家级自然保护区、陕西老县城自然保护区、陕西省太白林业局、陕西长青国家级自然保护区和佛坪县岳坝乡为邻，东、西、北三面均以山脊为界，南侧以山脊、河流或道路划分。东西纵深24.8km，南北横延22.0km，规划面积35000公顷，实有面积29240公顷。
陕西佛坪国家级保护区全区由西北向东南倾斜，中部较低凹，地质构造属秦岭褶皱系南秦岭印支冒地槽褶皱带。由于印支期岩浆活动强烈，区内酸性侵入岩花岗岩广泛出露，局部地段残留有奥陶纪和中泥盆世的部分地层，并零星出露，绝大部分已经变质。在海拔2700m以上有冰缘地貌裸露。 第四纪堆积物主要集中在一些河谷盆地内及河床阶地上，以崩积物、泥石流堆积物和洪积物为主，组成比较复杂，有巨砾、砾、砂、粉砂和粘土等。
陕西佛坪国家级保护区地貌类型属侵蚀剥蚀中起伏-大起伏中山地貌，地表起伏大，多悬崖陡壁，海拔一般在1000～2500m之间，坡度多在30°左右。按沟谷特点和海拔高度， 地貌类型自上而下可分为：
(1)侵蚀剥蚀花岗岩中山上部陡坡、宽谷峰岭区。面积较大，多在海拔2000m以上，位于区内北部和西北部；
(2)侵蚀剥蚀花岗岩中山中部缓坡宽谷平梁区。面积居次，海拔在1500～2000m之间，主要分布于三官庙、西河大坪、 枣阳坪及其周围地区；
(3)侵蚀剥蚀花岗岩中山下部陡坡狭谷区。面积较小，海拔多在1500m以下，主要分布于保护区南部和东南部各条河流的下段。
陕西佛坪国家级保护区内土壤以黄棕壤、棕壤和暗棕壤为主要类型。 黄棕壤主要分布在海拔1500m以下的低山区，土层较厚， 呈中性至微酸性；棕壤主要分布于海拔1500～2300m的中山地带， 区内面积较大，土壤肥力较高； 暗棕壤主要分布于海拔2300m以上的亚高山地区，土壤肥力高。
陕西佛坪国家级保护区区内气候属北亚热带向暖温带过渡的山地暖温带气候；并受地形和森林植被的影响，具有显著的山地森林小气候特征，为大熊猫等珍稀动物在这里繁衍生息提供了气候条件。
陕西佛坪国家级保护区的气候特征为：四季具有冬春长、夏秋短的特点，随海拔升高，夏季愈短、冬季愈长。年均日照1726.5小时，年总辐射105.12kcal/cm²。
陕西佛坪国家级保护区内河流属长江水系汉江的一级支流金水河的源流，水资源丰富。流域面积在10km²以上的有西河、东河、龙潭河和岳坝河，分别汇入金水河至金河口入汉江。区内河流总长度56公里，流域总面积293km²，平均比降16.19‰，平均流量8.04m3/s，理论蓄积量4.30万千瓦，总落差1500m。水质是以重碳酸盐为主的软质水，缺碘少氟，PH值约为6.3。
兽类资源
共7目26科55属68种。东洋界38种，古北界17种，广布种13种。其中国家重点保护珍稀种类Ⅰ级有大熊猫、金丝猴、羚牛、豹、林麝5种，Ⅱ级有豺、黑熊、小熊猫、黄鼬、水獭、大灵猫、金猫、鬣羚、斑羚等9种；保护区内大熊猫分布面积占秦岭分布总面积约30%以上，数量在100只左右，分布密度大的东河小区达0.52只/km2，是我国分布密度大的地区之一。金丝猴共有6群约470～480只。羚牛约574只，鬣羚约97只；斑羚、黄麂、毛冠鹿等均有一定数量。
鸟类资源
陕西佛坪国家级保护区鸟类资源共有246种。其中古北界种类99种，东洋界种类87种，广布种31种。陕西省新品种有青脚鹬、灰喉针尾雨燕、黑鹎3种。 保护区分布的国家重点保护鸟类27种，隶属5目6科19属。其中Ⅰ级保护的有隼形目的金雕；Ⅱ级保护的有隼形目的14种，鸮形目的8种，鸡形目的5种及鸽形目、雨燕目各1种。蛇雕、鹰雕为分布区北延5个纬度以上。所有保护种类中，以金鸡、血雉、勺鸡数量较多，其次为赤腹鹰、松雀鹰、普通鵟、红隼、领鸺鹠、灰林鸮、红腹角雉、白冠长尾雉、红翅绿鸠等。
爬行、两栖动物
陕西佛坪国家级保护区内爬行动物3目7科21属26种。其中东洋界种类19种，古北界种类2种，广布种5种。其中米仓龙晰为秦岭新品种。
陕西佛坪国家级保护区两栖类有2目6科6属12种。其中东洋界8种，广布种4种。其中大鲵属国家Ⅱ级保护动物。
鱼类资源
陕西佛坪国家级保护区内鱼类仅发现2目4科15属15种。
昆虫资源
陕西佛坪国家级保护区内已鉴定出的昆虫总计1354种隶属24目165科：鳞翅目27科193属317种中，蝶类11科106属201种； 蛾类16科87属116种，鞘翅目15科26属34种，直翅目6科18属20种，同翅目8科14属15种，等等。
孢子植物
真菌：84种3变种，包括鸡油蜡菌、红脂乳菇、紫光灵芝、黄裙竹荪、牛肝菌、猴头菌等食用、药用菌；
地衣类：11科21种，地卷科种类可以食用、石蕊科种类是工业试剂，孢子粉是良好的工业脱模剂；
苔藓类：苔类13科14属21种；藓类26科61属92种3亚种3变种。藓类植物的分布有明显的气候指示作用，地理成分以温带为主、热带、亚热带为辅。
蕨类植物：20科43属94种3变种。以保护区蕨类植物3个主要属耳蕨属、鳞毛蕨属、蹄盖蕨属所占的比例分析，保护区3属蕨类植物共21种，占总种数的22.1%。保护区蕨类植物属于耳毛蕨—鳞毛蕨植物区系。
种子植物
合计132科560属1271种11亚种153变种7变型，其中国家级保护植物有：独叶草、太白红杉、秦岭冷杉、红豆杉、连香树、野大豆、厚朴、水青树、水曲柳、香果树、兰科芍药属。
竹类资源
佛坪保护区的竹子有巴山木竹、秦岭箭竹、刚竹、方竹、龙头竹。其中秦岭箭竹为模式标本产地，与巴山木竹同为秦岭大熊猫的主要食物。分布遍及70%以上的保护区面积。
此外，佛坪自然保护区1583种植物中，药用植物至少706种，淀粉和糖类植物至少67种，油料植物129种，纤维植物77种，蜜源植物至少113种，鞣料植物59种，经济昆虫寄主植物18种。
陕西佛坪国家级自然保护区是1978年经国务院批准建立的以保护大熊猫为主的森林和野生动物类型的保护区，2005年3月正式加入“世界人与生物圈保护区网络”，并获世界旅游组织“绿色环球21”认证。被中国生物多样性保护基金理事会批准为生物多样性示范基地。在中国近2000个自然保护区中，属由中央部门直管的三个保护区之一，曾荣膺中国“首届梁希科普奖”。
陕西佛坪国家级自然保护区管理机构是陕西佛坪国家级自然保护区管理局，为正处级事业单位，管理局受国家林业局和陕西省林业厅双重领导，保护区实行局—站两级管理体制。管理局设有党委办公室、行政办公室、计划财务科、资源保护科、科研管理科、产业发展科、项目建设管理科、后勤管理科8个科室和岳坝保护站、龙潭保护站、大古坪保护站、西河保护站、三官庙保护站、凉风垭保护站、小南坪保护站7个基层保护站。
