1835年11月30日，马克·吐温出生于美国密苏里州佛罗里达的乡村贫穷律师家庭。他是家中7个小孩中的第6个。他的父亲是当地的律师，收入微薄，家境拮据。小马克·吐温上学时就不得不打工。他十一岁那年父亲去世，从此他开始了独立的劳动生活，先在印刷厂当学徒，当过送报员和排字工，后来又在密西西比河上当水手和舵手。
1839年秋，马克·吐温一家迁往密苏里州汉尼拔（Hannibal）的一个密西西比河的港市，而这就成为了他后来的著作《汤姆·索亚历险记》和《顽童流浪记》中圣彼得堡的城市的灵感。那时，密苏里州是联邦的奴隶州，而年轻的吐温开始了解奴隶制，这成为了往后在他的历险小说中的主题。马克·吐温是色盲，而这激起了他在社交圈子的诙谐玩笑。
1847年3月24日马克·吐温的父亲约翰·克莱门斯死于肺炎。1847年，家世寒微的马克·吐温开始去做印刷所学徒、报童、排字工人、水手、淘金工人、记者等工作。
1851年，马克·吐温成为一名排字工人，也有投稿，并开始给他哥哥奥利安创办的《汉尼拔杂志》（Hannibal Journal）写草稿。
1852年5月1日在波士顿的幽默周刊《手提包》上发表了他的处女作《拓殖者大吃一惊的花花公子》。
1858年，马克·吐温回到密苏里州。在下密西西比河到纽奥良的旅途中，轮船的领航员“碧士比”要吐温终身成为轮船领航员。
1861年欧莱思被林肯总统派去西部内华达领地政府任秘书，他随同前往，试图在经营木材业与矿业中发财致富，均未成功，便转而以写文章为生。1862年在内华达弗吉尼亚城一家报馆工作。
1863年，开始使用“马克·吐温”的笔名。
1864年，在旧金山结识幽默作家阿·沃德和小说家布·哈特，得到他们的鼓励和帮助，提高了写作的本领。
1865年在纽约一家杂志发表幽默故事《卡拉韦拉斯县驰名的跳蛙》，使他全国闻名。此后经常为报刊撰写幽默文章。
1866年去夏威夷岛采访。
1867年，一家当地的报纸提供了一次往地中海地区的轮船旅游。在他往欧洲和中东的旅程期间，他写了1869年收集成的著名旅行信件系列《傻子旅行》。在此期间，他遇见了查尔斯·兰登（Charles Langdon）并看到兰登姐姐欧莉维亚（Olivia Langdon）的相片，吐温对她一见钟情。
1870年马克·吐温与纽约州一个资本家的女儿欧莉维亚·兰登结婚。婚后居住在布法罗，自己编辑发行《快报》，一年后因赔钱过多而出让。
1872年出版《艰苦岁月》一书，反映了他在西部新开发地区的生活经历，其中记载了一些奇闻轶事，特别是富有美国西部特色的幽默故事。
1873年他同查·沃纳合写的《镀金时代》，是他第一部长篇小说。
1871年马克·吐温举家移居东部康涅狄格州哈特福德，这时他已成为有名的作家和幽默演说家。此后的几年是他创作的丰收年代。
1875年马克·吐温应威廉·迪安·豪威尔斯之约，为《大西洋月刊》撰文。他以早年在密西西比河上做舵手的生活为题材，写了7篇文章，后汇集成书，名为《密西西比河的往事》。8年后，他回到家乡，把这本书扩充成为《密西西比河上》（1883）。
1876年，长篇小说《汤姆·索亚历险记》出版。它虽然是以密西西比河上某小镇为背景的少年读物，但为任何年龄的读者所喜爱。书中写淘气的汤姆和他的伙伴哈克贝里·费恩以及汤姆的女友贝姬·撒切尔的许多故事，不少是作者的亲身经历，有许多合乎孩子心理的有趣情节。
1876年马克·吐温的另一部重要的小说《哈克贝里·费恩历险记》于开始执笔，1884年出版。这部小说得到批评家的高度评价，深受国内外读者的欢迎，同时也不断遭到查禁。
1889年马克·吐温出版了《亚瑟王朝廷上的康涅狄格州美国人》，它和《王子与贫儿》（1881）都是以英国为背景讽刺封建制度和宗教的长篇小说。
1894年，马克·吐温写了《傻瓜威尔逊》，塑造了一个富有斗争性的女黑奴罗克西的形象。在这前后，他的家庭遭到不幸：两个女儿一病一死，妻子的健康也恶化；他投资制造自动排字机失败而破产。为了偿还债务，他外出旅行演讲，访问了夏威夷、新西兰、澳大利亚、印度和南美等地。
1896年出版《贞德传》，它描写15世纪法国民族女英雄贞德的一生。
1897年写成《赤道旅行记》，其中讽刺并谴责帝国主义对殖民地人民的压迫，反对帝国主义成为他此后创作的中心思想。
1898年马克·吐温还清全部债务。
1900年10月，在离开美国旅居欧洲几近十年之后，他和全家回到美国，受到热烈欢迎，成为文艺界的领袖。
1900年以后发表的许多时论作品，锋芒仍未削减。
1904年，妻子在意大利逝世。马克·吐温进入了事业的最后阶段。他早期作品如《哈克贝里·费恩历险记》中已有表现的对“人类”（实为对有产阶级）的悲观情绪，此时成了他一些作品的主调。中篇小说《败坏了哈德莱堡的人》（1900），散文《人是怎么回事？》（1906），故事《神秘的来客》（1916）等都有反映。晚年最重要的著作是他口授、由他的秘书笔录的《自传》。
1910年4月21日马克·吐温因狭心症不治逝世。
《傻瓜国外旅行记》 1869
《竞选州长》 短篇小说 1870
《艰难历程》 1872
《镀金时代》 1873
《汤姆·索亚历险记》 长篇小说 1876
《卡拉维拉斯郡著名的跳蛙》 短篇小说 1876（1865年发表）
《康涅狄格最近的狂欢节上的罪行纪实》 1876
《国外旅游记》 1880
《王子与乞丐》（王子与贫儿） 长篇小说 1881
《哈克贝利·费恩历险记》（顽童流浪记》 长篇小说 1885
《密西西比河上的生活》 1883
《亚瑟王宫廷的康涅狄格州的美国佬》 1889
《百万英镑》 中篇小说 1893
《汤姆·索亚在国外》 1894
《傻瓜威尔逊》 1894
《冉·达克》 1896
《侦探汤姆·索亚》 1896
《贞德传》 1896
《赤道旅行记》 1897
《致坐在黑暗中的人》 1901
《马克·吐温自传》 回忆录 2010
批判美国虚伪的政治
马克·吐温在创作游记《在密西西比河上》这部作品时一针见血地揭露过政党和新闻媒体的沆瀣一气，马克·吐温提到：“那个时候领航员是世界上所有的人当中唯一不受任何约束和完全独立的人物。国王是贵族社会不自由的仆人；国会带着选民铸成的锁链开会；而报纸的编辑总和某一个政党联系在一起；如果不照顾自己的信徒的意见，就没有一个传道者能够自由发言和全说真话；作家只不过是读者的奴仆，作者写作的时候坦率而无畏，但后来，到排印之前又要或多或少地减掉自己作品的锐气”。由此可见，马克·吐温是看穿了美国政党和选举的真实性的，并且毫不隐讳地给以了抨击。《竞选州长》更是马克·吐温对美国社会民主政治制度进行的全方位揭露和抨击。小说风格幽默诙谐，用短小的篇幅，挖掘出了美国选举制度的腐败与黑暗，思想极为深刻，它揭露了美国所谓“民主”的选举制度的黑暗内幕，暴露了资本主义选举制度的虚伪性。
批判美国畸形的道德观
马克·吐温小说《败坏了赫德莱堡的人》中，马克·吐温揭示出了这样的事实：金钱可以支配人说谎、勒索甚至杀人，金钱是至上的。在小说《镀金时代》中，围绕着建设铁路、开辟航道、开办大学等情节，概括了当时弥漫整个美国的投机发财心理，在刻画塞勒斯上校这样一个典型人物上，作品用独特的语言展现了塞勒斯上校的狂热：“发财，无论如何也要发财，…空气里到处都有财可发”，塞勒斯上校被“一切人都有平等机会”以及”任何一个擦皮鞋的人都可能成为百万富翁”的谎言引入歧途，他永远沉醉于那些冒险计划和虚幻的企业，从而使他失去了最起码的人情，他的家人为他的这种虚幻的等待过着几乎赤贫的生活。而小说《百万英镑》中，一个持有百万英镑的穷汉，在惶恐中得到了满意的消费和体面的服务，却丝毫不用付账，资木主义拜金思想的人性在一张百万巨钞的面前，显得何其脆弱和为人不齿。
批判美国虚伪宗教
在杂文《基督教的上帝》中，马克·吐温讽刺性地写道：“这些教士忘记了提到他们的上帝是宇宙间最慢的移动者，他从不睡眠的眼睛也是一样的慢，因为他的眼睛要等一个世纪才看到的事情，其他人的眼睛只需要一个星期就能看到。”在所有的历史上尚没有一个例子是上帝最先想到的一件高尚事迹，他总是比其他的人慢一步的想到和做到，然后他才到达、现身，并且享受到功劳利益，如果上帝真有先见之明，为何总是事后才现身。在短篇小说《斯托姆菲尔德船长访问天国》中，马克·吐温以怪诞而讽刺的形式描绘了天堂的至福，斯托姆菲尔德船长早从主口学校时候起就一直认为，一个人由于他正直的一生，将会在天堂里获得应有的奖赏，他这样相信和祈祷着，“上帝在人间的全权代表们”也曾应许过他天堂的至福，但他死后却感到极为愤慨的是，他明白了这种“契约”只是一种欺诈，天堂的至福是一套骗局。在小说《坐在黑暗中的人》中，马克·吐温以美国阿曼特神父为例严词批评了在中国的美国传教士，他批评阿曼特之流残酷盘剥中国农民、他们的女人及无辜的小孩，使其挨饿和濒临死亡，以这些血腥钱来传播福音，并肯定了中国人对传教士认识上的怀疑和日益觉醒。
马克·吐温的作品有三个特色：
第一，他在西部幽默传统的基础上，发挥极度夸张的艺术想象。
第二，作品常常以第一人称“我”为主人公，这个“我”像中国相声里的主人公一样，扮演各种喜剧性人物。他们大都天真、老实、无知，思想单纯，什么事都一厢情愿，结果常常事与愿违。 马克·吐温用天真老实人做主人公是有意识的。主人公总是怀着某种理想或某种单纯的想法，但在现实中处处碰壁，说明他这个理想是不现实的，行不通的，而他越不明白这一点，就越现出理想与现实之间的差距。
第三，幽默里含有讽刺。他在《自传》里总结他写幽默小说的经验，说“为幽默而幽默是不可能经久的。幽默只是一股香味儿和花絮。我老是训诫人家，这就是为什么我能够坚持三十年”。“三十年”，是指从他开始写作至写自传时为止。他所谓“训诫人家”是说他写小说含有抑恶扬善的严肃的创作目标。
马克·吐温是独一无二的，无法相比的，他是美国文学中的林肯。（美国评论家威廉·豪威尔斯评）
马克·吐温是第一位真正的美国作家，我们都是继承他而来。（美国作家威廉·福克纳评）
马克·吐温的真名叫“萨缪尔·兰亨·克莱门”，马克·吐温是其最常使用的笔名，一般认为这个笔名是源自其早年水手术语，意思是：水深3英尺。萨缪尔曾当过领航员，与其伙伴测量水深时，他的伙伴叫道“Mark Twain！”，意思是“两个标记”，亦即水深两浔（约3.7米，1浔约1.852米），这是轮船安全航行的必要条件。还有一个原因是，他的船长塞勒斯，曾经是位德高望重的领航员，不时为报纸写些介绍密西西比河掌故的小品，笔名“马克·吐温”。
1858年，塞勒斯船长发表了一篇预测新奥尔良市将被水淹没的文章。调皮的萨缪尔决定拿他开个玩笑，就模仿他的笔调写了一篇非常尖刻的讽刺小品。谁知这篇游戏文章竟深深刺痛了老船长的心，老船长从此弃笔不写，“马克·吐温”这个笔名也从此在报纸上销声匿迹了。四年后，当上记者的萨缪尔得悉塞勒斯船长谢世的噩耗，为自己当年的恶作剧追悔不已，决心弥补这一过失，于是他继承了“马克·吐温”这个笔名，并以此开始了他的写作生涯。但亦有一说，指其在西部流浪时，经常在酒店买酒两杯，并要求酒保在帐单上记“两个标记”。
