1985年，参加新秀歌唱大赛。
1986年，参加“香港电台业余DJ大赛”，并获得亚军。
1987年，加入香港电台第二台担任DJ，与歌手黄凯芹搭档主持音乐节目《青春交响曲》。
1988年，加入TVB，担任音乐节目《劲歌金曲》主持人。8月25日，与林子祥、郑裕玲共同主演的爱情喜剧片《三人世界》上映，该片是周慧敏的电影处女作。11月1日，推出个人首张同名EP唱片《周慧敏》，该唱片销量获得“金唱片”成绩。
1989年，担任香港电台电视部时事节目《摩登时代》的主持人。
1990年，与刘锡明、罗嘉良等联袂主演的古装武侠剧《乌金血剑》播出，该片是周慧敏出演的个人首部电视剧。同年，推出个人首张音乐专辑《Vivian》，该专辑获得了白金销量成绩。
1991年，辞去电台工作，加盟宝丽金唱片公司，全线向歌唱和演戏发展。10月1日，推出音乐专辑《A Long and Lasting Love》，其中专辑主打曲《天荒爱未老》被评为劲歌金曲第四季季选金曲。
1992年3月19日，与黎明、郑则仕等合作主演的喜剧电影《痴情快婿》上映；6月1日，推出音乐专辑《Endless Dream》；10月5日，与郑少秋、刘青云等共同主演的时装商战剧《大时代》首播。随后，签约台湾福茂唱片，进军台湾市场，并于11月6日发行个人首张普通话唱片《流言》，该唱片总销量冲破30万张。
1993年1月7日，发行粤语专辑《冬日浪漫》；2月26日，出演的喜剧电影《风尘三侠》上映；9月，发行粤语专辑《最爱》。
1994年，先是在台湾举行了4场巡回演唱会，接着又在香港举行了4场“周慧敏美的化身94”演唱会。4月1日，发行粤语专辑《成长》。11月26日，与邵仲衡、郭耀明联袂主演的爱情电影《我爱法拉利》上映。
1995年5月15日，发行粤语专辑《多一点爱恋》。11月13日，与陈锦鸿、梁艺龄、谭耀文等联合主演的民国爱情剧《刀马旦》开播。
1996年5月2日，与黄秋生、黄子华、李婉华等共同主演的喜剧电影《金装香蕉俱乐部》上映。6月19日，发行粤语专辑《热·敏》；10月8日，推出普通话专辑《时间》。
1997年下半年，先后在美国大西洋城和拉斯维加斯各举行了一场告别演唱会，随后她宣布退出娱乐圈。
2006年5月26日，在香港红馆举行了复出演唱会——“周慧敏Back For Love演唱会”；7月11日，应古巨基邀请，在由对方执导的MV《爱得太迟》中担任女主角，并与古巨基合唱了歌曲《爱得太迟》。
2010年8月26日，与吴君如领衔主演的爱情电影《得闲炒饭》上映。
2011年3月19日，为庆祝入行25周年，在香港红馆举行“Deep V.25演唱会”；3月28日，推出EP专辑《盆栽》。
2012年5月19日，在澳门金光综艺馆举行“Journey Of Love周慧敏世界巡回演唱会”。
2014年8月15日，与宋芸桦、赖雅妍、蓝心湄等联袂主演的爱情喜剧片《等一个人咖啡》上映；12月18日，推出个人首张福音专辑《HIM》。
2017年1月28日，参加了2017江苏卫视春节联欢晚会，与古巨基合唱了歌曲《许愿》。
2018年1月26日，为庆祝入行30周年，在香港红馆举行“一万天荒爱未老·周慧敏30周年演唱会”。
2019年8月10日，“一万天荒爱未老·周慧敏30周年演唱会”台北站开唱；11月9日，“一万天荒爱未老·周慧敏30周年演唱会”南宁站开唱。12月31日，加盟东方卫视跨年晚会。
音乐专辑：《HIM》、《快乐和不快乐的蝴蝶》、《热敏》、《情迷心窍》、《处处留情》、《多一点爱恋》、《尽在不言中》、《离开忧郁的习惯》、《冬日浪漫》等。
音乐单曲：《你还记得从前吗》、《稀客》、《你最爱是你》、《爱的成长》、《风花烟雨间》、《可知我想他》、《心里的对象》、《人间有缘》、《私奔》等。
《大时代》、《刀马旦》、《中神通王重阳》等。
《三人世界》、《相见好》、《冲天小子》、《小男人周记》、《精装追女仔3狼之一族》、《得闲炒饭》等。
1988年，提名第8届香港电影金像奖最佳新演员-《三人世界》。
1989年，获十大中文金曲最有前途新人奖优异奖。
1992年，获十大劲爆艺人奖。
1992年，获十大健康艺人奖。
1993年，获最受欢迎男女合唱歌曲铜奖-《流言》。
1993年，获十大港剧巨星票选第一名。
1993年，获新城电台劲爆女歌手铜奖。
1993年，获十大歌手及十大专辑票选女歌手第一名。
1994年，获十大劲歌金曲-新一代杰出表现大奖(银奖)。
2001年，获视艺新纪元奖-《新疆老翁》。
周慧敏是20世纪90年代香港流行乐坛真正具有代表性的女歌手之一。她的身材很好，雍容华贵、漂亮、有气质。她不仅是美女，更是才情与美貌匹敌的才女。她的形象是20世纪九十年代香港男人心中一个清纯的梦，盈盈美眸，柔柔长发，声若莺燕，无论从哪个角度看都完美无缺。（《淑媛》、演员谭耀文、时光网评）
周慧敏温文优雅的形象及清新脱俗的气质一直深入民心，被外界诩以“玉女掌门人”的称号。在电视剧《刀马旦》中，周慧敏饰演的沈菊仙有着不俗的扮相，能感到清丽美感。（金羊网-羊城晚报、澎湃新闻评）
