桑塔格出生后一直由祖父母抚养。她的父母常年在中国北方做皮货生意，5岁那年，父亲在中国患肺结核逝世。
整个童年，苏珊·桑塔格都在对文学书籍的陶醉中度过，她迷上了莎士比亚、狄更斯、勃朗特姐妹、维克多·雨果、叔本华等人的作品。6岁时，她读到居里的女儿艾芙·居里写的《居里夫人传》，曾立志成为一个化学家，后来又希望成为物理学家。最后，她决定从事文学，成为一个作家。
苏珊·桑塔格很聪明，因为能读写，一开始上学就上了三年级。从北好莱坞高中毕业时，她才15岁。之后入读加州大学伯克利分校。
17岁时，遇到了28岁的社会学家菲利普·里夫，10天后，两人闪电结婚。两年后，她随丈夫移居波士顿，诞下儿子戴维，同时考获芝加哥大学学士学位和哈佛大学英语及哲学双硕士学位。
1957年，她拿到奖学金赴英国牛津大学攻读博士，但四个月后转赴巴黎大学，深受到法国知识分子的传统的熏陶，在此期间，她阅读了大量的欧洲哲学著作，并结识了一批先锋艺术家，他们组成了一个由摇滚乐、新浪潮电影、新小说写作和存在主义哲学的新兴欧洲文化圈，苏珊·桑塔格深深被其吸引，并从此爱上了电影。
桑塔格26岁，她回到美国，回国之后便要求与丈夫离婚，并提出不要资助独自抚养儿子戴维。离婚后，她携带了“70美元、两只皮箱以及7岁的儿子”来到纽约，在哥伦比亚大学教授宗教学。这时的苏珊·桑塔格依然混迹在纽约的先锋艺术家和反文化的圈子中，对当时美国的小说不屑一顾。
1966年，桑塔格出版了她的第一部论文集《反对阐释》。这是桑塔格最广为人知的一部作品，也是她成为美国“现有的目光最敏锐的论文家”的奠基之作，评论的锋芒涉及先锋派文学、戏剧、电影，集中体现了“新知识分子”、“反对阐释”，并以“新感受力”重估整个文学、艺术的革命性姿态和实绩。
20世纪70年代中期，桑塔格被诊断患有乳腺癌，她做了乳房切除手术。从她那痛苦的治疗经历中，她写出了《疾病的隐喻》一书。
得病是苏珊·桑塔格的思想的一个转折点。生病前的苏珊·桑塔格沉浸在文学艺术当中，在艺术思想中体现独特的趣味和智慧。但生病后，为了治疗，她穿梭于美国和法国的数家肿瘤医院，见到很多和她一样的病友，她开始认识到这个世界有很多隐喻和被遮蔽的真相。比如，人人都可能患的疾病和生病的人，却在健康人的社会处于尴尬位置。患者沉浸在对疾病的幻觉中和他人的歧视中，自觉有罪。但苏珊·桑塔格却不认这种罪。她认为这是一个自古就有的疾病的隐喻，在隐喻中，患者和疾病都被妖魔化。
苏珊·桑塔格从不为自己的疾病感到羞愧，更不妥协这种命运——最初诊断她患了癌症的医生认为她逃不过这一劫。她接受切除手术，请求医生让她进行2年半的电疗。两年半后，她战胜了癌症，同时发表了作品《疾病的隐喻》，从文学作品和现实背景分析疾病的文化寓意及其深刻影响，探讨“仅仅是身体的病”为何会变成道德批判，又为何会转换成一种社会压迫和歧视。
生病以后，苏珊·桑塔格更关心眼前的世界。
1982年，她在曼哈顿市政厅发表的演讲里对进步人士进行了抨击。在那次支持波兰团结工会运动的集会上，她公然指责东欧的共产主义是“带着人面的法西斯”。
1989年，她根据艾滋病的盛行，又写下《艾滋病及其隐喻》。
1992年，桑塔格出版了《火山情人》，这是她二十五年来写的第一部长篇小说。该书占据《纽约时报》畅销书榜长达两个月。
1993年，当选为美国文学艺术学院院士；4月，苏珊·桑塔格在儿子的邀请下，来到萨拉热窝；7月，她决定再次回到萨拉热窝，在那里工作和生活一段时间。之后一位萨拉热窝戏剧界的朋友邀请她导演一部戏剧。就这样，她导演了贝克特的戏剧《等待戈多》，她在萨拉热窝生活了将近3年。
进入21世纪之后，美国9·11事件以及之后的美伊反恐战争，更让年近七十的苏珊·桑塔格写下了《真正的战斗与空洞的隐喻》一文，反对美国出兵伊拉克。
2000年，桑塔格出版最后一部小说《在美国》，该作基本上以十九世纪波兰女演员海伦娜·莫杰斯卡为原形创作的。她移民到美国加利福尼亚州建立了一个乌托邦公社。尽管《在美国》获得了美国国家图书奖，但评论界对其毁誉参半。后来该书涉嫌剽窃，受到指责。
2004年12月28日，苏珊·桑塔格逝世。
1962年《恩主》小说
1963年《我等之辈》小说
1966年《反对阐释》论文集
1967年《死亡之匣》小说
1969年《激进意志的风格》论文集
1969年《食人生番二重奏》剧本
1971年《卡尔兄弟》剧本
1972年《在土星星象下》论文集
1977年《论摄影》论文集
1978年《疾病的隐喻》论文集
1989年《艾滋病及其隐喻》论文集
1991年《我们生活的方式》小说
1992年《火山情人》小说
1993年《床上的爱丽丝》剧本
2000年《在美国》小说
2001年《重点所在》论文集
2003年《旁观他人的痛苦》论文集
桑塔格许多的所谓的论文集可以称为散文集或者随笔集，因为桑塔格写作风格较为奇特，她以一种散文形式来写论述性质的东西，风格上不受论文的局限，还可以传达出她的女性敏感细腻的感受来。她行文很少有注释，书写完后也没有参考文献，只管放笔而谈，桑塔格酷爱格言式的表达方式，这与她推崇尼采、本雅明以及罗兰·巴特写作风格有很大关系，或者说，她对格言式的喜欢使得她偏爱本雅明以及尼采等人的行文风格。
“反对阐释”是桑塔格的基本立场，提倡艺术色情学其目的是要达到拓展“新感受力”，而感受力是对形式的感受力。接下来形式就自然而然成为桑塔格选择通向此目的的道路。在桑塔格的论述中，她通常把形式与风格等同视之。
