薛佳凝上小学的时候在艺术团上课，学习主持、唱歌、跳舞，参加过黑龙江电视台的春晚，主要担当领诵、领唱、报幕等。
1986年，薛佳凝在哈尔滨电视台主持节目，曾因一年之内拿遍全国演讲、作文、歌咏比赛二等奖，被评为黑龙江省“十大校园明星“之一。中学时代，她的理想是考北京广播学院，做一名优秀的主持人。
1995年，薛佳凝考入上海戏剧学院表演系 ，也成了班上年龄最小的学生，考入上海戏剧学院的第一年因形象清秀就开始接拍广告片，读大一时，薛佳凝就被黄蜀芹导演从上百名应征者中选中，拍了第一部电影《我也有爸爸》。
1999年，主演的由鲁晓威执导的剧情片《人见人爱》上映，在片中饰演女大学生申玲玲，从而正式进入演艺圈。同年，与冯国庆共同主演的电视剧《红树林》播出，在剧中饰演珍珠。2000年5月，参演的由邓育庆执导的励志亲情片《傻阿甘》上映，在片中饰演小霞；同年，出演话剧《去年冬天》。
2001年，参演的由张卫健、李冰冰主演的古装喜剧《机灵小不懂》播出，在剧中饰演龙凤店掌柜李凤姐。2003年4月，主演的由伍宗德执导的都市轻喜剧《粉红女郎》播出，在剧中饰演憨直热情的哈妹。12月，参演的由江澄执导的时装剧《带我飞，带我走》播出，在剧中饰演珊；同月，出演的由张卫健、张庭主演的古装传奇剧《聚宝盆》播出，在剧中饰演小乞丐岳九红；同月，与张卫健、关咏荷、陈好共同主演的古装爱情剧《天下无双》播出，在剧中饰演柔弱怕事、善良坦白的戴纪柔。
2004年，与佟大为共同主演的爱情都市剧《第一次的亲密接触》开播，在剧中饰演热情奔放的小雯。12月，主演的由刘海波执导的古装武侠剧《天剑群侠》播出，在剧中饰演医术精湛的黄湘。
2005年，参演的古装神话剧《喜气洋洋猪八戒》开播，在剧中饰演胆小冒失、不拘小节的酒鬼不喝。11月，主演的由杨文军执导的古装喜剧《我爱河东狮》播出，在剧中饰演聪明乖巧的邻家女孩白水心。12月，与叶童、林熙蕾共同主演的爱情喜剧《摇摆女郎》开播，在剧中饰演叛逆的天真妹甄心。
2007年，主演的由朱翊执导的家庭剧《在悉尼等我》播出，在剧中饰演独立好强的贝蕾；同月，与梅婷共同主演的都市情感剧《你一定要幸福》开播，在剧中饰演心胸狭窄的叶明珠。8月，与吴孟达共同主演的都市喜剧《厨缘》播出，在剧中饰演身手不凡、善良热情的导游霍小兰。10月，与齐秦组成“美梦成真”组合参加明星情歌对唱节目《天下无双》，获得第四季度总决赛的冠军。12月，主演的由汪俊执导的情感剧《家》播出，在剧中饰演侍女鸣凤。
2009年，与苏有朋、韩雪共同主演的谍战剧《热爱》播出，在剧中饰演质朴的女包身工李小圆。8月，与印小天、黄奕共同主演的军旅剧《幸福的完美》开播，在剧中饰演文工团演员马丽莎。
2010年，与杜淳共同主演的爱情喜剧《租个女友回家过年》播出，在剧中饰演心地善良、性格开朗的楚笑笑。10月，与田亮、苗圃共同主演的历史剧《雷锋》开播，在剧中饰演雷锋的良师益友易华。12月，主演的由吴子牛执导的古装历史剧《西津渡》播出，在剧中饰演开朗单纯、乐于助人的薛怀玉。
2011年，与郭涛共同主演的革命谍战剧《弹孔》开播，在剧中饰演军医春苗。7月，主演的由汪俊执导的商战剧《大时代》播出，在剧中饰演独立坚强、不拘一格的王清越。11月，与包贝尔、张嘉倪共同主演的都市爱情片《幸福速递》上映，在片中饰演温柔可人的年轻妻子。
2012年，主演的由孙周执导的爱情喜剧片《我愿意 I Do》上映，在剧中饰演话痨毒舌的靳小令。5月，与钱泳辰、江铠同、李易峰共同主演的古装悬疑剧《赏金猎人》播出，在剧中饰演性格鲜明、风情万种的三姨太。同时还演唱了片尾曲《极光》。7月，主演的由吴锦源执导的古装悬疑剧《新审死官》开播，在剧中饰演蒋上珠。
2013年，与周一围共同主演的历史剧《独有英雄》播出，在剧中饰演纯洁质朴、善良单纯的大鹅。12月，主演的由谭朗昌执导的都市爱情剧《恋爱的那点事儿》开播，在剧中饰演个性爽朗、脾气火爆的兔妈。
2014年，为动画电影《我是狼》配音。2015年2月，与郑凯、赵锦焘共同主演的民国情感剧《天涯女人心》开播，在剧中饰演纯真善良的陆雅卿。11月，出演的由罗雷执导的青春军旅剧《雪域雄鹰》播出，在剧中饰演汤娜。
2016年，出演由陆毅、张俪主演的都市情感剧《致单身男女》，在剧中饰演张晓莉。
2017年，参加科技真人秀节目《机会来了》。4月，出演由钟澍佳执导的古装玄幻剧《择天记》，在剧中饰演莫雨母亲。6月，与陈浩民共同主演的惊悚片《借眼》上映，在片中饰演单身母亲明依。7月，与吴奇隆共同主演的都市行业剧《飞吧！骚年》播出，在剧中饰演骄傲聪明的时尚女性邝美媛。9月，出演的由刘镇伟执导的古装爱情剧《大话西游之爱你一万年》播出，在剧中饰演观音大士。
2018年，参加戏曲文化类节目《喝彩中华》；同月，参加竞演类励志综艺节目《我就是演员》。
2019年，主演的电视剧《光荣时代》播出，并演唱该剧插曲《失去黄昏》；20日，参加央视文化节目《故事里的中国》。
2020年，参与录制的全国首档地方文化种草类纪实旅拍系列节目之《皖美旅拍》播出。
光荣时代2019-10-13 饰演尚春芝 导演刘海波 主演张译，黄志忠，潘之琳
刀尖2017-07-16 饰演静子 导演孙文学 主演徐佳，斓曦，李灵
飞吧！骚年2017-07-04 饰演邝美嫒 导演贾永华 主演聂远，吴奇隆，周博文
择天记2017-04-17 饰演莫雨母亲 导演钟澍佳 主演鹿晗，娜扎
致单身男女2016-04-13 饰演张晓莉 导演蔡晶盛，洪金泼 主演陆毅，张俪，耿乐
穿越谜团2016-03-11 饰演海归女人 主演张歆艺，袁弘，江珊
雪域雄鹰2015-11-04 饰演荣妻 导演罗雷钧 主演任天野，张晨光，冯丹滢
天涯女人心2015-02-27 饰演陆雅卿 主演郑凯
幸福追击2014 饰演萧安安 导演叶青醇 主演方子哥，沈丹萍，马光泽
恋爱的那点事儿2013-12-23 饰演秦蜜蜜 导演谭朗昌，祝东宁 主演杜淳，佟丽娅，周一围
借眼 2017-06-16 饰演明依 导演张洋 主演陈浩民，罗兰
我愿意 2012-02-10 饰演靳小令 导演孙周 主演李冰冰，孙红雷，段奕宏，张俪
幸福速递2011-11-20 饰演吵架女 导演李光洁 主演包贝尔，张嘉倪，杜淳等
另类村姑2010-11-03 饰演王波 导演陆江 主演孙浩，沈丹萍，何苗
我和你2010-05-31 饰演丽丽 导演扈耀之 主演张信哲，苏慧伦，英达
生活相对论2008-12-02 饰演安然 导演高群书 主演王小毅
PAL的故事2007 饰演林帆 导演胡雪杨 主演朱晓东，秦晔
我也有爸爸2004 饰演护士 导演黄蜀芹 主演吴大维，王泉，马晓晴
人见人爱1999 饰演申玲玲 导演鲁晓威 主演侯斌，王玉梅，刘江
2010-09 年度电视剧风向人物女演员奖 （获奖）
2009-08 风尚明星榜·风尚形象明星 （获奖）
2014-12 风尚女艺人奖 （获奖）
薛佳凝每次尝试都会给观众带来不同的惊喜，她在表演方面上也渐入佳境，对于角色的理解拿捏到位，知性成熟的气质自然流露。薛佳凝凭借“哈妹”形象深入人心，因其甜美的外表获得了众多观众的喜爱,《赏金猎人》中的三夫人又给她添上了浓墨重彩的一笔，更让大众看到了她在演技上的日趋成熟。在电视剧《租个女友回家过年》中，薛佳凝成功的塑造了一个活生生的形象，在演技上也大有突破，可爱却不失传统、天真中透着一份成熟的楚笑笑让观众对薛佳凝有了更多的认识，而随后的《弹孔》、《大时代》等作品中她的颠覆与超越令人倍感惊喜。昔日荧屏中那个青涩、懵懂的小女孩经历多部优质作品的打磨和锤炼后已然成为从内而外透着一股成熟、内敛、执着韵味的实力派偶像。（凤凰网、搜狐、新浪评）
