神龙政变后，进入仕途。起家授朝散大夫、尚衣奉御，出摄金州别驾。为按察使毕构推荐，迁湖州别驾，授为右卫郎将，迁武陵太守，转唐州、通州、梓州刺史，拜秦州都督、陕州刺史，河南尹。治政宽和，深受属下爱戴。
开元二十四年（736年），唐玄宗鉴于谷水、洛水年年泛滥，耗费民力，遂命李适之修筑堤防。河南尹李适之动用内库钱财，修筑上阳、积翠、月陂三大堤防，成功抵御谷洛水患。唐玄宗大喜，为李适之勒石记功，并让永王李璘书写碑文，令皇太子李瑛题写碑额，拜李适之为御史大夫。
开元二十七年（739年），出任幽州大都督府长史，代理节度观察事务，立功边陲。上疏皇帝，请求将祖父李承乾与父亲李象归葬于昭陵。唐玄宗追赠李承乾为恒山愍王，李象为会稽都督、郇国公，追赠他的伯父李厥、兄长等人。不久，拜为刑部尚书，兼任亚相。
天宝元年（742年），左相牛仙客去世。李适之接任左相，兼任兵部尚书、弘文馆学士，授上柱国、光禄大夫，封渭源县开国公。
李适之拜相后，与中书令李林甫争权。但因性情粗疏，时常进入李林甫的圈套，之后渐渐失宠。与李适之交好的陇右节度使皇甫惟明、刑部尚书韦坚、户部尚书裴宽、京兆尹韩朝宗等人先后遭到李林甫的中伤构陷，全部贬官流放。李适之惊惧不安，便上疏请求改任散职。
天宝五载（746年），李适之罢去相位，改授太子少保。同年七月，李林甫上疏朝廷，弹劾李适之与韦坚结为朋党，勾结废太子李瑛。因此，李适之贬为宜春太守。
天宝六载（747年），御史罗希奭奉李林甫之命，将韦坚、裴敦复、李邕等人害死于贬所。各地官员闻听罗希奭之名，无不恐惶惊骇。不久，罗希奭前往宜春郡，李适之惊惧之下，服毒自尽，时年五十四岁，葬于河南温泉里。
李适之好饮酒，能喝一斗不醉，晚上宴饮，次日照常能处理公务。他与贺知章、汝阳王李璡、崔宗之、苏晋、李白、张旭、焦遂齐名，被时人称为“酒中八仙”。
杜甫曾作《饮中八仙歌》，其中赞李适之道：“左相日兴费万钱，饮如长鲸吸百川，衔杯乐圣称避贤。”
《全唐诗》收录其诗作二首：《朝退》、《罢相作》。
《全唐文》收录其文章四首：《祭岳渎得雨贺表》、《请宣付太子诸王词翰表》、《禁朝官称惨改乘服式奏》、《大唐蕲州龙兴寺故法现大禅师碑铭》。
《旧唐书·卷九十九·列传第四十九》
《新唐书·卷一百三十一·列传第五十六》
《资治通鉴·卷二百一十四·唐纪三十》
《资治通鉴·卷二百一十五·唐纪三十一》
